Fase I-studie av PLM-102 hos pasienter med residiverende og refraktær akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

Pasientene må være voksne med R/R AML eller MDS/AML i henhold til ICC 2022 eller WHO 2022.4,5

1. Tilbakefall eller refraktær sykdom etter standardbehandling:

   1. Tilbakefall: Benmargsblaster ≥5 %, gjenopptreden av blaster i blodet, eller utvikling av ekstramedullær sykdom etter oppnåelse av CR/CRi/MLFS
   2. Refraktær: Manglende oppnåelse av CR/CRi/MLFS etter initial behandling, med tegn på vedvarende leukemi ved blod- og/eller benmargsundersøkelse med blaster ≥5 %
2. ECOG PS 0 til 2
3. Pasienter med handlingsbare mutasjoner med tilgjengelige FDA-godkjente terapier, f.eks. FLT3, IDH1/2, meninhemmere, kan inkluderes etter at de har uttømt eller er ikke kvalifiserte for aktuelle linjer med FDA-godkjente behandlingsalternativer.
4. Pasienter med antecedent hematologisk lidelse (AHD), f.eks. aplastisk anemi, myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myeloproliferativ lidelse eller neoplasi (MPD eller MPN) som tidligere har mottatt et regime som er passende for AML for den antecedente hematologiske lidelsen, og har progrediert til AML, vil være kvalifiserte på grunn av anerkjente dårlige utfall hos slike pasienter med «behandlet sekundær AML».6,7
5. Pasienter som får tilbakefall etter allo-SCT kan være kvalifiserte dersom de har kommet seg etter alle transplantasjonsrelaterte toksisiteter og er ute av all immunosuppresjon, med ikke mer enn grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk («erstatnings«) dose av steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være akseptabelt. Pasienter må være ute av all immunosuppresjon, inkludert kalsineurinhemmere, i minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før inklusjon i studien.
6. Tilstrekkelig leverfunksjon (totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre økningen skyldes Gilberts sykdom eller leukemiinfiltrasjon, og ASAT og/eller ALAT ≤ 2,5 x ULN med mindre det anses å skyldes leukemiinfiltrasjon, i så fall vil totalt bilirubin eller ASAT og/eller ALAT ≤ 3 x ULN anses som kvalifiserende).
7. Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance ≥ 45 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller MDRD-likningen.

8. Effektene av disse midlene på det utviklende menneskefosteret er ukjente. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, gjennom hele studiedeltakelsen, og i minst 90 dager etter siste behandling.

   a. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter mellom menstruasjonsdebut (så tidlig som 8 år) og 55 år, med mindre pasienten har en gjeldende eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende: i. Postmenopausal (ingen menstruasjon på minst 12 påfølgende måneder). ii. Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. iii. Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i menopausalområdet, som har mottatt helbekkenstrålebehandling). iv. Historie med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

   b. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermalt plaster, vaginalring), intrauterint utstyr (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, forsøksperson/partner post-vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, og kondom pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet i hele studiets varighet og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden er imidlertid ikke akseptable prevensjonsmetoder. Dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. c. Menn som behandles eller inkluderes i denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, gjennom hele studiedeltakelsen, og 4 måneder etter avsluttet behandling.

9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

Pasienten har et hvitt blodlegemecelletall > 15 x 10⁹/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (opptil 2 g/m2 totalt) brukt som støttebehandling tillates for å oppfylle dette kriteriet.

1. Tidligere bruk av cytotoksisk kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi eller andre kliniske studier innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Pasienter bør ha kommet seg etter alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter. Pasienter kan få hydroxyurea eller cytarabin for kontroll av antall hvite blodlegemer i denne utvaskingsperioden.
2. Pasienten har ukontrollert systemisk sopp-, bakterie-, viral eller annen infeksjon med pågående tegn/symptomer til tross for adekvat behandling.
3. Pasienter med alvorlig gastrointestinal eller metabolsk tilstand eller gastrisk bypass, som kan forstyrre absorpsjon av oral medisin.
4. Aktive ukontrollerte komorbiditeter inkludert dekompensert kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant, ukontrollert arytmi, akutt respirasjonssvikt, ustabil eller dekompensert lungesykdom, som bedømt av behandlende lege.
5. Dekompensert kongestiv hjertesvikt, hypokalemi, forlenget QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) (beregnet ved hjelp av Fridericias formel) til mer enn 450 ms for menn, eller til mer enn 470 ms for kvinner eller langt QT-syndrom, eller historie med Torsades de pointes. Pasienter med grenblokk eller pacemaker og forlenget QTc-intervall tillates etter korrigering (f.eks. Bogossians formel eller andre) eller etter diskusjon med PI og/eller kardiolog.
6. Aktiv hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjon med påvisbart viralt DNA eller RNA, henholdsvis, eller kjent HIV-infeksjon. Pasienter med tidligere hepatitt med upåvisbar virusmengde vil være kvalifiserte.
7. Enhver annen medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan forstyrre studiedeltakelse eller etterlevelse, eller kompromittere pasientsikkerheten etter etterforskerens vurdering.
8. Tidligere malignitet, med mindre pasienten har fullført definitiv kurativ behandling med kjemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling minst 1 måned før inklusjon. Pasienter som har fullført definitiv behandling for følgende tilstander kan være kvalifiserte umiddelbart etter avsluttet definitiv kurativ behandling, etter tilheling av sår, og ingen tegn på residual sykdom ved undersøkelse eller bildediagnostikk eller cytologi/patologi: f.eks. ikke-melanom hudkreft, eller karsinom in situ, f.eks. duktalt karsinom in situ, urotelial kreft, livmorhalskreft, lokalisert prostatakreft, pre-cancerøs kolonpolyp, etc.
9. Større kirurgi innen 4 uker før screening eller et stort sår som ikke er fullstendig tilhelet.
10. Pasienter under lovlig beskyttelsestiltak (vergemål, forvaltning eller rettsvern) og/eller ukontrollerte psykiatriske komorbiditeter, pågående misbruk av ulovlige stoffer, manglende evne, noen svekkelse eller uvillighet til å overholde behandlinger, oppfølging, krav og prosedyrer i denne kliniske studien.
11. Kjent overfølsomhet eller alvorlig allergi mot studiemedikamentets komponenter eller fortynningsmidler
12. Ammerende kvinner, kvinner i fruktbar alder (KIFA) med positiv urin- eller serumgraviditetstest, eller KIFA som ikke er villige til å opprettholde adekvat prevensjon.
13. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidler kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammede spedbarn sekundært til behandling av moren med studiemidler, bør amming avbrytes dersom moren behandles i denne studien.