Estudo de Fase I do PLM-102 em Pacientes com Leucemia Mieloide Aguda Recidivada e Refratária

Critérios de Inclusão:

Os pacientes devem ser adultos com LMA R/R ou LMA/SMD de acordo com a ICC 2022 ou a OMS 2022.4,5

1. Doença recidivante ou refratária após tratamento padrão:

   1. Recidivada: Blastos na medula óssea ≥5%, reaparecimento de blastos no sangue, ou desenvolvimento de doença extramedular após obtenção de CR/CRi/MLFS
   2. Refratária: Falha na obtenção de CR/CRi/MLFS após tratamento inicial, com evidência de leucemia persistente por avaliação do sangue e/ou medula óssea com blastos ≥5%
2. ECOG PS 0 a 2
3. Pacientes com mutações acionáveis com terapias aprovadas pela FDA disponíveis, por exemplo, inibidores de FLT3, IDH1/2, menina podem ser inscritos após terem esgotado ou serem inelegíveis para as linhas apropriadas de opções de tratamento aprovadas pela FDA.
4. Pacientes com distúrbio hematológico antecedente (AHD), por ex., anemia aplástica, síndrome mielodisplásica (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) ou distúrbio mieloproliferativo ou neoplasia (MPD ou MPN) que tenham recebido previamente um regime adequado para LMA para o distúrbio hematológico antecedente e evoluíram para LMA serão elegíveis devido aos maus resultados reconhecidos em tais pacientes com "LMA secundária tratada".6,7
5. Pacientes com recidiva após alo-TCT podem ser elegíveis se recuperaram de todas as toxicidades relacionadas ao transplante e estão sem imunossupressão, com não mais do que DECH crónica de grau 1. Dose fisiológica ("de substituição") de esteroides (≤10 mg de prednisona ou equivalente) pode ser aceitável. Os pacientes devem estar sem qualquer imunossupressão, incluindo inibidores da calcineurina, por pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição no estudo.
6. Função hepática adequada (bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento se deva a doença de Gilbert ou envolvimento leucémico, e AST e/ou ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que considerado devido a envolvimento leucémico, caso em que bilirrubina total ou AST e/ou ALT ≤ 3 x LSN serão considerados elegíveis).
7. Função renal adequada com depuração de creatinina ≥ 45 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou equação MDRD.

8. Os efeitos destes agentes no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio podem ser teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração da participação no estudo e durante pelo menos 90 dias após o último tratamento.

   a. Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino entre o início da menstruação (já aos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável que possa ser um dos seguintes: i. Pós-menopáusica (sem menstruação há ≥ 12 meses consecutivos). ii. História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral. iii. Insuficiência ovárica (hormona folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total). iv. História de laqueação tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

   b. Os métodos de contraceção aprovados são os seguintes: Contraceção hormonal (i.e., pílulas anticoncecionais, injeção, implante, penso transdérmico, anel vaginal), Dispositivo Intrauterino (DIU), laqueação tubária ou histerectomia, parceiro/parceira vasectomizado, contracetivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante toda a duração do ensaio e o período de washout é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método do coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente. c. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão do tratamento.

9. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

O paciente tem uma contagem de glóbulos brancos > 15 x 10⁹/L. Hidroxiureia e/ou citarabina (até 2 g/m² total) utilizadas como cuidados de suporte são permitidas para cumprir este critério.

1. Uso prévio de qualquer quimioterapia citotóxica, terapia direcionada, radioterapia, imunoterapia ou outras terapias de ensaios clínicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com a terapia anterior. Os pacientes podem receber hidroxiureia ou citarabina para controlo da contagem de glóbulos brancos durante este período de washout.
2. O paciente tem infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra sistémica não controlada, com sinais/sintomas contínuos apesar do tratamento adequado.
3. Pacientes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave ou bypass gástrico, que possa interferir com a absorção do medicamento oral.
4. Comorbilidades ativas não controladas, incluindo insuficiência cardíaca congestiva descompensada classe III/IV da NYHA, arritmia clinicamente significativa não controlada, insuficiência respiratória aguda, doença pulmonar instável ou descompensada, conforme julgado pelo médico assistente.
5. Insuficiência cardíaca congestiva descompensada, hipocalémia, intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc) (calculado usando a fórmula de Fridericia) superior a 450 ms para homens, ou superior a 470 ms para mulheres ou síndrome do QT longo, ou história de Torsades de pointes. Pacientes com bloqueio de ramo ou pacemaker e intervalo QTc prolongado são permitidos após correção adequada (por ex., fórmula de Bogossian, ou outras) ou após discussão com o IP e/ou cardiologista.
6. Infeção ativa por hepatite B (VHB) ou hepatite C (VHC) com DNA ou RNA viral detetável, respetivamente, ou infeção por VIH conhecida. Pacientes com história de hepatite com carga viral indetetável serão elegíveis.
7. Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que possa interferir com a participação ou cumprimento do estudo, ou comprometer a segurança do paciente, na opinião do investigador.
8. Qualquer neoplasia maligna prévia, exceto quando o paciente completou tratamento curativo definitivo com quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia pelo menos 1 mês antes da inscrição. Pacientes que completaram tratamento definitivo para as seguintes condições podem ser elegíveis imediatamente após a conclusão da terapia curativa definitiva, após cicatrização de feridas e sem evidência de doença residual por exame ou imagiologia ou citologia/patologia, por ex., cancros de pele não melanoma, ou qualquer carcinoma in situ, por ex., carcinoma ductal in situ, cancro urotelial, cancro do colo do útero, cancro da próstata localizado, pólipo do cólon pré-canceroso, etc.
9. Cirurgia major nas 4 semanas anteriores ao rastreio ou uma ferida major que não cicatrizou completamente.
10. Pacientes sob medida de proteção legal (tutela, curatela ou salvaguarda da justiça) e/ou comorbilidades psiquiátricas não controladas, abuso contínuo de substâncias ilícitas, incapacidade, qualquer défice ou falta de vontade de cumprir os tratamentos, acompanhamento, requisitos e procedimentos deste ensaio clínico.
11. Hipersensibilidade conhecida ou alergia grave aos componentes ou diluentes do medicamento do estudo
12. Mulheres a amamentar, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com teste de gravidez urinário ou sérico positivo, ou WOCBP que não desejam manter contraceção adequada.
13. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo podem ter potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Devido a um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (AEs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada neste estudo.