Fáze I studie PLM-102 u pacientů s relabovanou a refrakterní akutní myeloidní leukemií

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí být dospělí s R/R AML nebo MDS/AML dle ICC 2022 nebo WHO 2022.4,5

1. Relabující nebo refrakterní onemocnění po standardní léčbě:

   1. Relaps: Blasty v kostní dřeni ≥5 %, znovuobjevení blastů v krvi nebo rozvoj extramedulárního onemocnění po dosažení CR/CRi/MLFS
   2. Refrakterní: Nedosažení CR/CRi/MLFS po úvodní léčbě s průkazem přetrvávající leukémie v krvi a/nebo kostní dřeni s blasty ≥5 %
2. ECOG PS 0 až 2
3. Pacienti s mutacemi, pro které jsou dostupné FDA schválené terapie, např. FLT3, IDH1/2, inhibitory meninu, mohou být zařazeni po vyčerpání nebo nezpůsobilosti k vhodným liniím FDA schválených léčebných možností.
4. Pacienti s antecedentní hematologickou poruchou (AHD), např. aplastickou anémií, myelodysplastickým syndromem (MDS), chronickou myelomonocytární leukémií (CMML) nebo myeloproliferativním onemocněním či nádorem (MPD/MPN), kteří dříve dostávali režim vhodný pro AML pro antecedentní hematologickou poruchu a progredovali do AML, budou způsobilí vzhledem k uznávaným špatným výsledkům u těchto pacientů s "léčenou sekundární AML".6,7
5. Pacienti relabující po alogenní transplantaci kmenových buněk (allo-SCT) mohou být způsobilí, pokud se zotavili ze všech toxicit souvisejících s transplantací, jsou bez veškeré imunosuprese a mají ne více než chronickou GVHD 1. stupně. Fyziologická ("náhradní") dávka steroidů (≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) může být přijatelná. Pacienti musí být bez veškeré imunosuprese, včetně inhibitorů kalcineurinu, po dobu alespoň 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zařazením do studie.
6. Adekvátní funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN), pokud zvýšení není způsobeno Gilbertovou chorobou nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT ≤ 2,5× ULN, pokud není považováno za důsledek leukemického postižení, v takovém případě bude celkový bilirubin nebo AST a/nebo ALT ≤ 3× ULN považováno za způsobilé).
7. Adekvátní funkce ledvin s clearance kreatininu ≥45 ml/min vypočtenou pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo MDRD rovnice.

8. Účinky těchto látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jiná terapeutická činidla použitá v této studii mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po celou dobu účasti ve studii a nejméně 90 dní po poslední léčbě.

   a. To zahrnuje všechny pacientky ve věku od začátku menstruace (již od 8 let) do 55 let, pokud pacientka nemá některý z následujících vylučujících faktorů: i. Postmenopauzální (bez menstruace po dobu ≥12 po sobě jdoucích měsíců). ii. Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie. iii. Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, která podstoupila radioterapii celé pánve). iv. Historie bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního výkonu.

   b. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vazektomii, implantabilní nebo injekční kontraceptiva a kondomy plus spermicid. Neprovozování sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, metoda rytmu a metoda přerušované soulože nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   c. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí rovněž souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po celou dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení léčby.

9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

Pacient má počet bílých krvinek > 15 × 10⁹/l. Hydroxymočovina a/nebo cytarabin (celkem až 2 g/m²) používané jako podpůrná péče jsou povoleny k dosažení tohoto kritéria.

1. Předchozí použití jakékoli cytotoxické chemoterapie, cílené terapie, radioterapie, imunoterapie nebo jiné klinické studie do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti by se měli zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí terapií. Pacienti mohou během tohoto vymývacího období dostávat hydroxymočovinu nebo cytarabin pro kontrolu počtu bílých krvinek.
2. Pacient má nekontrolovanou systémovou houbovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci s přetrvávajícími příznaky i přes vhodnou léčbu.
3. Pacienti s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým stavem nebo bypassem žaludku, který by mohl ovlivnit absorpci perorálního léku.
4. Aktivní nekontrolované komorbidity včetně dekompenzovaného městnavého srdečního selhání NYHA třídy III/IV, klinicky významné nekontrolované arytmie, akutního respiračního selhání, nestabilního nebo dekompenzovaného plicního onemocnění, podle posouzení ošetřujícího lékaře.
5. Dekompenzované městnavé srdeční selhání, hypokalémie, prodloužený QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) (vypočtený pomocí Fridericiova vzorce) > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo syndrom dlouhého QT intervalu nebo anamnéza torsade de pointes. Pacienti s blokádou raménka nebo kardiostimulátorem a prodlouženým QTc intervalem jsou povoleni po náležitém přepočtu (např. Bogossianův vzorec nebo jiné) nebo po diskusi s PI a/nebo kardiologem.
6. Aktivní infekce hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV) s detekovatelnou virovou DNA, resp. RNA, nebo známá infekce HIV. Pacienti s anamnézou hepatitidy s nedetekovatelnou virovou zátěží budou způsobilí.
7. Jakýkoli jiný zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by mohl narušit účast ve studii nebo dodržování předpisů nebo ohrozit bezpečnost pacienta podle názoru zkoušejícího.
8. Jakákoli předchozí malignita, kromě případů, kdy pacient absolvoval definitivní léčbu s kurativním záměrem chemoterapií a/nebo chirurgií a/nebo radioterapií nejméně 1 měsíc před zařazením. Pacienti, kteří dokončili definitivní léčbu následujících stavů, mohou být způsobilí ihned po dokončení definitivní kurativní terapie, po zhojení ran a bez důkazu reziduálního onemocnění vyšetřením nebo zobrazením či cytologií/patologií, např. nemelanomové kožní nádory nebo jakýkoli karcinom in situ, např. duktální karcinom in situ, uroteliální karcinom, karcinom děložního hrdla, lokalizovaný karcinom prostaty, prekancerózní polyp tlustého střeva atd.
9. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem nebo velká rána, která se zcela nezhojila.
10. Pacienti v opatření právní ochrany (opatrovnictví, poručenství nebo soudní ochrana) a/nebo nekontrolované psychiatrické komorbidity, probíhající zneužívání nelegálních návykových látek, neschopnost, jakékoli postižení nebo neochota dodržovat léčbu, sledování, požadavky a postupy této klinické studie.
11. Známá přecitlivělost nebo závažná alergie na složky studijního léku nebo ředidla.
12. Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem z moči nebo séra nebo WOCBP, které nejsou ochotny udržovat adekvátní antikoncepci.
13. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studijní látky mohou mít potenciál teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k neznámému, ale možnému riziku nežádoucích účinků u kojených kojenců v důsledku léčby matky studijními látkami by mělo být kojení ukončeno, pokud je matka v této studii léčena.