(Étude prospective, monocentrique, multicohorte) pour le cancer du côlon localement avancé avec pMMR : iparomlimab/tuvonralimab néoadjuvant plus CAPEOX versus iparomlimab/tuvonralimab plus CAPEOX et propranolol

Critères d'inclusion

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Diagnostic / Stade : Adénocarcinome du côlon confirmé histologiquement et évalué radiologiquement, de stade T4, ou T3 avec métastase ganglionnaire, avec tumeur située à ≥10 cm de la marge anale, et stadification TNM clinique selon la 8e édition de l'AJCC/UICC.
2. Maladie mesurable : Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 (lésion non ganglionnaire avec grand axe ≥10 mm au scanner ; lésion ganglionnaire avec petit axe ≥15 mm au scanner).
3. Confirmation pMMR/MSS : pMMR par IHC sur biopsie coloscopique (protéines MMR par immunohistochimie), ou MSS/MSS-L par PCR ou NGS.
4. Naïf de traitement pour le cancer du côlon actuel : Aucun traitement antitumoral antérieur pour le cancer du côlon. (En cas de syndrome de Lynch, aucun traitement antitumoral pour le diagnostic actuel.)
5. Âge : 18 à 75 ans, tout sexe.
6. Statut de performance / fonction d'organe : ECOG 0-1 avec une fonction organique et médullaire adéquate.
7. Consentement éclairé : Consentement éclairé écrit signé avant l'inclusion.
8. Espérance de vie : Survie attendue >12 semaines.

9. Hématologie et biochimie (sans produits sanguins ni facteurs de croissance dans les 14 jours) :

   • Hémoglobine ≥60 g/L
   • PNA ≥1,5 × 10⁹/L
   • Plaquettes ≥75 × 10⁹/L
   • Créatinine sérique ≤1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Bilirubine totale ≤1,5 × LSN
   • AST ou ALT ≤2,5 × LSN (si anormal dû à une métastase hépatique, ≤5 × LSN)
   • Protéines urinaires <2+ ; si ≥2+, protéines urinaires sur 24 h ≤1 g

10. Statut de coagulation / saignement-thrombose : Pas de saignement actif ni de maladie thrombotique ; les patients peuvent être éligibles si la thrombose est traitée et stable depuis ≥3 mois. Doit répondre à :

    • INR ≤1,5 × LSN
    • TCA ≤1,5 × LSN
    • TP ≤1,5 × LSN

11. Fonction thyroïdienne dans la plage normale :

    • T4 libre 12-22 pmol/L
    • T3 libre 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mUI/L
12. Pression artérielle requise (dépistage) : PA moyenne en position assise 100-150 / 60-90 mmHg, et PA ambulatoire sur 24 h en dessous du seuil pour l'hypertension de grade I.
13. Contraception / test de grossesse (pour les femmes en âge de procréer) : Doivent utiliser une contraception médicalement approuvée pendant le traitement et pendant 3 mois après ; test de grossesse (HCG sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion) ; pas d'allaitement.
14. Observance : Volonté et capacité à se conformer aux procédures de l'étude et au suivi de sécurité/survie.

Critères d'exclusion

Les participants répondant à l'un des critères suivants sont exclus :

1. Antécédents de maladie allergique, d'allergie médicamenteuse grave, d'allergie connue aux produits protéiques macromoléculaires, ou allergie à l'Iparomlimab/Tuvonralimab.
2. Insuffisance cardiopulmonaire ou insuffisance hépatique/rénale telle que le CAPEOX ne peut être toléré ; allergie connue à l'oxaliplatine ou à la capécitabine.
3. Présence de métastases à distance.

4. Toute complication suivante :

   • Saignement gastro-intestinal majeur, perforation ou occlusion gastro-intestinale (y compris iléus paralytique)
   • Cardiopathie symptomatique (y compris angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque)
   • Diabète, hypertension ou hypotension non contrôlés
   • Diarrhée non contrôlée interférant avec les activités quotidiennes malgré un traitement adéquat
   • Utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes locaux systémiques ou absorbables pour l'immunosuppression (>10 mg/jour d'équivalent prednisone) et toujours utilisés dans les 2 semaines précédant l'inclusion

5. Symptômes cardiaques mal contrôlés ou cardiopathie cliniquement significative, y compris :

   • Insuffisance cardiaque de classe NYHA >II
   • Angor instable
   • Infarctus du myocarde dans l'année
   • Arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement/intervention
6. Dysfonction thyroïdienne antérieure ou actuelle ne pouvant être maintenue dans la plage normale malgré un traitement médicamenteux.
7. Utilisation d'immunomodulateurs traditionnels chinois dans les 2 semaines précédant le traitement, ou réception d'un traitement antitumoral systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, etc.) ou d'un traitement antitumoral TCM dans les 4 semaines précédant le traitement.
8. Infection active, ou fièvre inexpliquée >38,5 °C pendant le dépistage ou avant la première dose (la fièvre liée à la tumeur peut être autorisée selon le jugement de l'investigateur).
9. Antécédents ou preuve objective de fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, pneumoconiose, pneumopathie radique, pneumopathie médicamenteuse, tuberculose pulmonaire active connue, fonction pulmonaire gravement altérée, etc.
10. Immunodéficience congénitale ou acquise, par exemple infection par le VIH (anticorps VIH 1/2 positifs).
11. VHB actif aigu ou chronique : HBsAg(+) ou HBcAb(+) nécessite un test ADN du VHB. Éligible uniquement si ADN VHB <2×10³ copies/mL ou <200 UI/mL ou en dessous de la limite de détection ; HBsAg(+) doit recevoir un traitement anti-VHB pendant le traitement de l'étude ; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) avec charge virale négative ne nécessite pas de prophylaxie mais une surveillance étroite.
12. VHC actif aigu ou chronique : anticorps VHC positifs et ARN VHC au-dessus de la limite de détection.
13. Réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le médicament à l'étude ou besoin anticipé de vaccination vivante pendant l'étude.
14. Antécédents connus d'abus de substances psychoactives, d'alcoolisme ou de toxicomanie.
15. Femmes enceintes ou allaitantes, ou hommes/femmes ne souhaitant pas utiliser de contraception.
16. Antécédents d'allergie aux bêta-bloquants.
17. Asthme, BPCO ou autre maladie respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur.
18. Antécédents définis d'hypertension (sans antihypertenseurs : 3 mesures non le même jour avec PAS ≥140 mmHg et/ou PAD ≥100 mmHg, ou sous traitement antihypertenseur actuellement).
19. Antécédents clairs d'hypotension ; PAS de base <90 mmHg ou PAD <60 mmHg.
20. Toute autre condition jugée par l'investigateur comme justifiant une exclusion (par exemple, facteurs pouvant entraîner un arrêt prématuré de la participation à l'étude).