Estudo prospetivo, unicêntrico e multi-coorte de iparomlimab/tuvonralimab neoadjuvante em combinação com CAPEOX versus iparomlimab/tuvonralimab em combinação com CAPEOX e propranolol para o carcinoma do cólon localmente avançado com estabilidade dos microssatélites (pMMR)

Critérios de Inclusão

Os participantes devem cumprir todos os seguintes:

1. Diagnóstico/Estadiamento: Adenocarcinoma do cólon confirmado histologicamente e avaliado radiologicamente, T4, ou T3 com metastização a gânglios linfáticos, com localização tumoral >=10 cm da margem anal, e estadio TNM clínico por AJCC/UICC 8ª edição.
2. Doença mensurável: Pelo menos uma lesão mensurável segundo RECIST v1.1 (eixo longo da lesão não gânglio linfático >=10 mm na TAC; eixo curto da lesão gânglio linfático >=15 mm na TAC).
3. Confirmação pMMR/MSS: pMMR por IHC em biópsia por colonoscopia (proteínas MMR por imuno-histoquímica), ou MSS/MSS-L por PCR ou NGS.
4. Sem tratamento prévio para o cancro do cólon atual: Sem tratamento antitumoral prévio para o cancro do cólon. (Se síndrome de Lynch, sem tratamento antitumoral para o diagnóstico atual.)
5. Idade: 18 a 75 anos, qualquer sexo.
6. Estado de desempenho/função orgânica: ECOG 0-1 com função orgânica e medula óssea adequada.
7. Consentimento informado: Consentimento informado escrito assinado antes da inscrição.
8. Expectativa de vida: Sobrevida esperada >12 semanas.

9. Hematalogia e bioquímica (sem produtos sanguíneos ou fatores de crescimento nos 14 dias anteriores):

   • Hemoglobina >=90 g/L
   • CAN >=1,5 × 10^9/L
   • Plaquetas >=75 × 10^9/L
   • Creatinina sérica <=1,5 × ULN ou depuração de creatinina >=50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Bilirrubina total <=1,5 × ULN
   • AST ou ALT <=2,5 × ULN (se anormal devido a metástases hepáticas, <=5 × ULN)
   • Proteína na urina <2+; se >=2+, proteína urinária de 24h <=1g

10. Estado de coagulação/hemorragia-trombose: Sem hemorragia ativa e sem doença trombótica; os doentes podem ser elegíveis se a trombose for tratada e estável há >=3 meses. Deve cumprir:

    • INR <=1,5 × ULN
    • APTT <=1,5 × ULN
    • PT <=1,5 × ULN

11. Função tiroideia dentro do intervalo normal:

    • T4 livre 12-22 pmol/L
    • T3 livre 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Pressão arterial necessária (rastreio): PA sentado média 100-150 / 60-90 mmHg, e PA ambulatorial de 24h abaixo do limiar para hipertensão de Grau I.
13. Contraceção/teste de gravidez (para mulheres em idade fértil): Devem usar contraceção aprovada medicamente durante o tratamento e durante 3 meses após; teste de gravidez (HCG urinário ou sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição); não estar a amamentar.
14. Conformidade: Disposição e capacidade para cumprir os procedimentos do estudo e seguimento de segurança/sobrevivência.

Critérios de Exclusão

Os participantes que cumprirem qualquer um dos seguintes são excluídos:

1. História de doença alérgica, alergia grave a medicamentos, alergia conhecida a produtos de proteínas macromoleculares, ou alergia a Iparomlimab/Tuvonralimab (redação do protocolo originalmente referia o nome do medicamento chinês).
2. Insuficiência cardio-pulmonar ou insuficiência hepática/renal tal que CAPEOX não possa ser tolerado; alergia conhecida a oxaliplatina ou capecitabina.
3. Presença de metástases à distância.

4. Qualquer uma das seguintes complicações:

   • Hemorragia GI major, perfuração, ou obstrução GI (incluindo íleus paralítico)
   • Doença cardíaca sintomática (incluindo angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca)
   • Diabetes, hipertensão ou hipotensão não controladas
   • Diarreia não controlada que interfere com as atividades diárias apesar de tratamento adequado
   • Uso de imunossupressores ou corticosteroides sistémicos/locais absorvíveis para imunossupressão (>10 mg/dia de equivalente de prednisona) e ainda a usar nas 2 semanas anteriores à inscrição

5. Sintomas cardíacos mal controlados ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca NYHA classe >II
   • Angina instável
   • Enfarte do miocárdio nos últimos 1 ano
   • Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa a necessitar de tratamento/intervenção
6. Disfunção tiroideia anterior ou atual que não possa ser mantida dentro do intervalo normal apesar da medicação.
7. Uso de moduladores imunitários tradicionais chineses nas 2 semanas anteriores ao tratamento, ou receção de terapia antitumoral sistémica (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, etc.) ou terapia antitumoral da MTC nas 4 semanas anteriores ao tratamento.
8. Infeção ativa, ou febre inexplicada >38,5°C durante o rastreio ou antes da primeira dose (febre relacionada com o tumor pode ser permitida a critério do investigador).
9. História ou evidência objetiva atual de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite induzida por fármacos, tuberculose pulmonar ativa conhecida, função pulmonar gravemente diminuída, etc.
10. Imunodeficiência congénita ou adquirida, p. ex., infeção por VIH (anticorpos VIH 1/2 positivos).
11. VHB ativo agudo ou crónico: HBsAg(+) ou HBcAb(+) requer teste de ADN do VHB. Elegível apenas se ADN do VHB <2×10^3 cópias/mL ou <200 UI/mL ou abaixo do LLOD; HBsAg(+) deve receber terapia anti-VHB durante o tratamento do estudo; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) com carga viral negativa não requer profilaxia mas requer monitorização apertada.
12. VHC ativo agudo ou crónico: Anticorpos VHC positivos e ARN do VHC acima do LLOD.
13. Receção de vacina viva nas 4 semanas anteriores ao medicamento do estudo ou necessidade prevista de vacinação viva durante o estudo.
14. História conhecida de abuso de substâncias psicoativas, alcoolismo, ou abuso de drogas.
15. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou homens/mulheres que não queiram usar contraceção.
16. História de alergia a β-bloqueadores.
17. Asma, DPOC, ou outra doença respiratória que necessite de terapia com broncodilatador.
18. História definitiva de hipertensão (sem anti-hipertensivos: 3 medições em dias diferentes com PAS >=140 mmHg e/ou PAD >=100 mmHg, ou atualmente a receber terapia anti-hipertensiva).
19. História clara de hipotensão; PAS basal <90 mmHg ou PAD <60 mmHg.
20. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como motivo para exclusão (p. ex., fatores que possam forçar a terminação precoce da participação no estudo).