Неоадъювантная терапия ипаромлимабом/тувонралимабом в комбинации с CAPEOX по сравнению с ипаромлимабом/тувонралимабом с CAPEOX и пропранололом при местнораспространенном колоректальном раке с pMMR: проспективное одноцентровое многокогортное исследование

Критерии включения

Участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Диагноз / Стадия: Гистологически подтвержденная и радиологически оцененная аденокарцинома ободочной кишки T4 или T3 с метастазами в лимфатические узлы, расположение опухоли ≥10 см от анального края, клиническая стадия TNM по 8-му изданию AJCC/UICC.
2. Измеримое заболевание: Как минимум одно измеримое поражение по RECIST v1.1 (для нелимфатических узлов длинная ось ≥10 мм на КТ; для лимфатических узлов короткая ось ≥15 мм на КТ).
3. Подтверждение pMMR/MSS: pMMR по данным ИГХ биопсии при колоноскопии (белки MMR методом иммуногистохимии) или MSS/MSS-L методом ПЦР или NGS.
4. Отсутствие предшествующей терапии по поводу текущего рака ободочной кишки: отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения рака ободочной кишки. (При синдроме Линча — отсутствие противоопухолевого лечения текущего заболевания).
5. Возраст: от 18 до 75 лет, любой пол.
6. Общий статус / функция органов: ECOG 0-1 с адекватной функцией органов и костного мозга.
7. Информированное согласие: Подписанное письменное информированное согласие до включения.
8. Ожидаемая продолжительность жизни: более 12 недель.

9. Гематологические и биохимические показатели (без переливания крови или введения факторов роста в течение 14 дней):

   • Гемоглобин ≥60 г/л
   • АНЧ ≥1,5 × 10⁹/л
   • Тромбоциты ≥75 × 10⁹/л
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (Cockcroft-Gault)
   • Общий билирубин ≤1,5 × ВГН
   • АСТ или АЛТ ≤2,5 × ВГН (при аномалиях вследствие метастазов в печени — ≤5 × ВГН)
   • Белок мочи <2+; если ≥2+, то суточный белок мочи ≤1 г

10. Состояние свертывания / кровотечения-тромбоза: Отсутствие активного кровотечения и тромботических заболеваний; пациенты с тромбозом могут быть включены, если он пролечен и стабилен в течение ≥3 месяцев. Должны соблюдаться:

    • МНО ≤1,5 × ВГН
    • АЧТВ ≤1,5 × ВГН
    • ПВ ≤1,5 × ВГН

11. Функция щитовидной железы в пределах нормы:

    • Свободный Т4 12-22 пмоль/л
    • Свободный Т3 2,8-7,1 пмоль/л
    • ТТГ 0,27-4,2 мМЕ/л
12. Артериальное давление (скрининг): Среднее сидячее АД 100-150 / 60-90 мм рт. ст., и24-часовое АД ниже порога для гипертензии I степени.
13. Контрацепция / тест на беременность (для женщин детородного возраста): Должны использовать одобренную медицинскую контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после; тест на беременность (отрицательный ХГЧ в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения); не кормящие грудью.
14. Комплаентность: Готовность и способность соблюдать процедуры исследования и наблюдение за безопасностью/выживаемостью.

Критерии исключения

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, исключаются:

1. Аллергические заболевания в анамнезе, тяжелая лекарственная аллергия, известная аллергия на высокомолекулярные белковые продукты или аллергия на ипаромлимаб/тувонралимаб.
2. Сердечно-легочная или печеночная/почечная недостаточность, не позволяющая проводить CAPEOX; известная аллергия на оксалиплатин или капецитабин.
3. Наличие отдаленных метастазов.

4. Любые из следующих осложнений:

   • Крупное ЖК-кровотечение, перфорация или кишечная непроходимость (включая паралитический илеус)
   • Симптоматическое сердечное заболевание (включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность)
   • Неконтролируемый сахарный диабет, артериальная гипертензия или гипотензия
   • Неконтролируемая диарея, мешающая повседневной деятельности, несмотря на адекватное лечение
   • Применение иммуносупрессантов или системных/абсорбируемых местных стероидов для иммуносупрессии (более 10 мг/день преднизолона эквивалент) и продолжающееся в течение 2 недель до включения

5. Плохо контролируемые сердечные симптомы или клинически значимое заболевание сердца, включая:

   • Сердечная недостаточность более II класса по NYHA
   • Нестабильная стенокардия
   • Инфаркт миокарда в течение 1 года
   • Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения/вмешательства
6. Предшествующая или текущая дисфункция щитовидной железы, которую невозможно поддерживать в норме, несмотря на медикаментозную терапию.
7. Использование традиционных китайских иммуномодуляторов в течение 2 недель до лечения или получение системной противоопухолевой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия и т.д.) или ТКМ противоопухолевой терапии в течение 4 недель до лечения.
8. Активная инфекция или необъяснимая лихорадка выше 38,5 °C во время скрининга или до первой дозы (по решению исследователя может допускаться фебрильная реакция, связанная с опухолью).
9. В анамнезе или объективные признаки пневмонии (легочный фиброз, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, радиационный пневмонит, лекарственно-ассоциированный пневмонит ), известный активный туберкулез легких или выраженное нарушение легочной функции.
10. Врожденный или приобретенный иммунодефицит, например, ВИЧ-инфекция (ВИЧ 1/2 антителоположительный).
11. Острый или хронический активный ВГВ: HBsAg(+) или HBcAb(+) требует анализа ДНК HBV. Допуск возможен только если ДНК HBV <2×10³ копий/мл или <200 МЕ/мл или ниже нижнего предела обнаружения (LLOD); HBsAg(+) должен получать анти-ВГВ терапию во время лечения в исследовании; HBcAb(+)/HBsAg(-)/анти-HBs(-) с отрицательной вирусной нагрузкой не требует профилактики, но требует тщательного мониторинга.
12. Острый или хронический активный ВГС: положительные антитела к ВГС и РНК ВГС выше LLOD.
13. Получение живой вакцины в течение 4 недель до введения исследуемого препарата или предполагаемая необходимость такой вакцинации в период исследования.
14. Известные психоактивные расстройства, алкоголизм или наркозависимость в анамнезе.
15. Беременные или кормящие женщины, или мужчины/женщины, не готовые использовать контрацепцию.
16. Аллергия на β-блокаторы в анамнезе.
17. Астма, ХОБЛ или другие респираторные заболевания, требующие лечения бронходилататорами.
18. Определенный анамнез артериальной гипертензии (без гипотензивных: три измерения не в один день с САД ≥140 мм рт. ст. и/или ДАД ≥100 мм рт. ст., или в настоящее время принимают гипотензивные средства).
19. Отчетливый анамнез гипотензии; исходное САД <90 мм рт. ст. или ДАД <60 мм рт. ст.
Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, служит основанием для исключения (например, факторы, которые могут вынудить преждевременно прервать участие в исследовании).