Badanie neoadjuwantowe Iparomlimab/Tuvonralimab w skojarzeniu z CAPEOX w porównaniu z Iparomlimab/Tuvonralimab w skojarzeniu z CAPEOX i Propranolol w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka okrężnicy z prawidłowym naprawą niedopasowania (pMMR): prospektywne, jednoośrodkowe, wielokohortowe badanie

Kryteria włączenia

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie z poniższych:

1. Rozpoznanie / Stopień: Potwierdzony histologicznie i oceniony radiologicznie gruczolakorak okrężnicy w stopniu T4 lub T3 z przerzutami do węzłów chłonnych, z lokalizacją guza ≥10 cm od brzegu odbytu, oraz kliniczne stadium TNM według 8. edycji AJCC/UICC.
2. Zmiany mierzalne: Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1 (zmiana niebędąca węzłem chłonnym – najdłuższa oś ≥10 mm w CT; zmiana w węźle chłonnym – krótka oś ≥15 mm w CT).
3. Potwierdzenie pMMR/MSS: pMMR w IHC w biopsji kolonoskopowej (białka MMR w immunohistochemii) lub MSS/MSS-L w PCR lub NGS.
4. Bez wcześniejszego leczenia obecnego raka okrężnicy: Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego raka okrężnicy. (Jeśli zespół Lyncha, brak leczenia przeciwnowotworowego dla obecnego rozpoznania.)
5. Wiek: 18 do 75 lat, dowolna płeć.
6. Stan sprawności / funkcja narządów: ECOG 0-1 z prawidłową czynnością narządów i szpiku.
7. Świadoma zgoda: Pisemna świadoma zgoda podpisana przed włączeniem.
8. Oczekiwana długość życia: Przewidywane przeżycie >12 tygodni.
9. Badania krwi i biochemia (bez produktów krwiopochodnych lub czynników wzrostu w ciągu 14 dni):
   • Hemoglobina ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Płytki krwi ≥75 × 10⁹/L
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 × GGN
   • AST lub ALT ≤2,5 × GGN (jeśli nieprawidłowe z powodu przerzutów do wątroby, ≤5 × GGN)
   • Białko w moczu <2+; jeśli ≥2+, 24-godzinne białko w moczu ≤1 g
10. Stan krzepnięcia / Trombomów: Brak aktywnego krwawienia obecnej.choroby zakrzepowej; pacjenci mogą być zakwalifikowani, jeśli zakrzepica jest leczona i stabilna przez ≥3 miesięcy. musi spełniać:
    • INR ≤1,5 × GGN
    • APTT ≤1,5 × GGN
    • PT ≤1,5 × GGN
11. Czynność tarczycy w normie:
    • Wolne T4 12-22 pmol/L
    • Wolne T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0.27-4.2 mIU/L
12. Wymagane ciśnienie krwi (przesiewowe): Średnie ciśnienie w pozycji siedzącej 100-150 / 60-90 mmHg, a 24-godzinne ambulatoryjne ciśnienie krwi poniżej progu dla nadciśnienia I stopnia.
13. Antykoncepcja / test ciążowy (dla kobiet w wieku rozrodczym): Muszą stosować medycznie zatwierdzoną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po; test ciążowy (surowica lub mocz HCG ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem); niekarmiące piersią.
14. Zgodność: Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badawczych oraz kontroli bezpieczeństwa/przeżycia.

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych zostają wykluczeni:

1. Historia chorób alergicznych, ciężka alergia na leki, znana alergia na produkty białkowe makromolekularne lub alergia na Iparomlimab/Tuvonralimab (oryginalne brzmienie protokołu odnosiło się do chińskiej nazwy leku).
2. Niewydolność krążeniowo-oddechowa lub wątrobowo-nerkowa uniemożliwiająca tolerowanie CAPEOX; znana alergia na oksaliplatynę lub kapecytabinę.
3. Obecność przerzutów odległych.
4. Jakiekolwiek z poniższych powikłań:
   • Poważne krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja lub niedrożność przewodu pokarmowego (w tym porażnicza niedrożność jelit)
   • Objawowa choroba serca (w tym niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca)
   • Niekontrolowana cukrzyca, nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie
   • Niekontrolowana biegunka utrudniająca codzienne funkcjonowanie pomimo odpowiedniego leczenia
   • Stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowych/wchłanialnych miejscowych steroidów w celu immunosupresji (odpowiednik >10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem
5. Źle kontrolowane objawy sercowe lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:
   • Niewydolność serca >II klasa NYHA
   • Niestabilna dławica piersiowa
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu nadkomorowego lub komorowego wymagające leczenia/interwencji
6. Wcześniejsza lub obecna dysfunkcja tarczycy, której nie można utrzymać w normie mimo leczenia.
7. Stosowanie tradycyjnych chińskich modulatorów odporności w ciągu 2 tygodni przed leczeniem lub otrzymanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna itp.) lub chińskiej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.
8. Aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badania przesiewowego lub przed pierwszą dawką (gorączka związana z nowotworem może być dopuszczona według uznania badacza).
9. Historia lub aktualne cechy zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pyłowego zapalenia płuc, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, znana czynna gruźlica płuc, ciężko upośledzona czynność płuc itp.
10. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności, np. zakażenie HIV (przeciwciała HIV 1/2 dodatnie).
11. Ostre lub przewlekłe aktywne HBV: HBsAg(+) lub HBcAb(+) wymaga badania DNA HBV. Kwalifikowany tylko jeśli DNA HBV <2×10³ kopii/mL lub <200 IU/mL lub poniżej dolnej granicy oznaczalności; HBsAg(+) musi otrzymać terapię anty-HBV podczas leczenia w ramach badania; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) z ujemnym wiremem nie wymaga profilaktyki, ale wymaga ścisłego monitorowania.
12. Ostre lub przewlekłe aktywne HCV: Przeciwciała HCV dodatnie i RNA HCV powyżej dolnej granicy oznaczalności.
13. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed badaniem leku lub przewidywana potrzeba żywego szczepienia podczas badania.
14. Znana historia nadużywania substancji psychoaktywnych, alkoholizmu lub narkotyków.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub mężczyźni/kobiety niechętni stosowaniu antykoncepcji.
16. Historia alergii na β-blokery.
17. Astma, POChP lub inna choroba układu oddechowego wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela.
18. Wyraźna historia nadciśnienia tętniczego (bez leków przeciwnadciśnieniowych: 3 pomiary nie tego samego dnia z SBP ≥140 mmHg i/lub DBP ≥100 mmHg, lub obecnie otrzymujący leczenie przeciwnadciśnieniowe).
19. Wyraźna historia niedociśnienia; wyjściowe SBP <90 mmHg lub DBP <60 mmHg.
20. Każdy inny stan oceniony przez badacza jako powód do wykluczenia (np. czynniki mogące wymusić wcześniejsze zakończenie udziału w badaniu).