Neoadjuvant Iparomlimab/Tuvonralimab pluss CAPEOX versus Iparomlimab/Tuvonralimab pluss CAPEOX og Propranolol for lokalt avansert pMMR tykktarmskreft: En prospektiv, enkeltsenter, flerkohortstudie

Inklusjonskriterier

Deltakere må oppfylle alle følgende:

1. Diagnose / Stadium: Histologisk bekreftet og radiologisk vurdert kolonadenokarsinom som er T4, eller T3 med lymfeknuttemetastase, med tumorlokalisasjon ≥10 cm fra analkanten, og klinisk TNM-stadieinndeling i henhold til AJCC/UICC 8. utgave.
2. Målbar sykdom: Minst én målbar lesjon per RECIST v1.1 (ikke-lymfeknute-lesjon langakse ≥10 mm på CT; lymfeknute-lesjon kortakse ≥15 mm på CT).
3. pMMR/MSS-bekreftelse: pMMR ved IHC på koloskopibiopsi (MMR-proteiner ved immunhistokjemi), eller MSS/MSS-L ved PCR eller NGS.
4. Behandlingsnaiv for gjeldende tykktarmskreft: Ingen tidligere antitumorbehandling for tykktarmskreft.
   (Hvis Lynch syndrom, ingen antitumorbehandling for gjeldende diagnose.)
5. Alder: 18 til 75 år, alle kjønn.
6. Ytelsesstatus / organfunksjon: ECOG 0-1 med adekvat organ- og benmargsfunksjon.
7. Informert samtykke: Skriftlig informert samtykke signert før inkludering.
8. Forventet levetid: Forventet overlevelse >12 uker.

9. Hematologi og kjemi (uten blodprodukter eller vekstfaktorer innen 14 dager):

   • Hemoglobin ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Trombocytter ≥75 × 10⁹/L
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Total bilirubin ≤1,5 × ULN
   • AST eller ALAT ≤2,5 × ULN (hvis unormalt på grunn av levermetastaser, ≤5 × ULN)
   • Urinprotein <2+; hvis ≥2+, 24-timers urinprotein ≤1 g

10. Koagulasjon / blødning-trombose-status: Ingen aktiv blødning og ingen trombotisk sykdom; pasienter kan være kvalifisert hvis trombose er behandlet og stabil i ≥3 måneder.
    Må oppfylle:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Skjoldbruskkjertelfunksjon innenfor normalområdet:

    • Fritt T4 12-22 pmol/L
    • Fritt T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Blodtrykkskrav (screening): Gjennomsnittlig sittende blodtrykk 100-150 / 60-90 mmHg, og 24-timers ambulant blodtrykk under terskelen for grad I hypertensjon.
13. Prevensjon / graviditetstest (for kvinner i fertil alder): Må bruke medisinsk godkjent prevensjon under behandling og i 3 måneder etterpå; graviditetstest (serum- eller urin-HCG negativ innen 7 dager før inkludering); ikke amme.
14. Overholdelse: Villig og i stand til å overholde studieprosedyrer og sikkerhet-/overlevelsesoppfølging.

Eksklusjonskriterier

Deltakere som oppfyller noen av følgende, ekskluderes:

1. Anamnese med allergisk sykdom, alvorlig medikamentallergi, kjent allergi mot makromolekylære proteinprodukter, eller allergi mot Iparomlimab/Tuvonralimab (protokollens ordlyd refererte opprinnelig til det kinesiske legemiddelnavnet).
2. Kardiopulmonal insuffisiens eller hepatisk/renal insuffisiens slik at CAPEOX ikke kan tolereres; kjent allergi mot oksaliplatin eller kapecitabin.
3. Tilstedeværelse av fjernmetastaser.

4. Noen av følgende komplikasjoner:

   • Større GI-blødning, perforasjon eller GI-obstruksjon (inkludert paralytisk ileus)
   • Symptomatisk hjertesykdom (inkludert ustabil angina, hjerteinfarkt, hjertesvikt)
   • Ubehandlet diabetes, hypertensjon eller hypotensjon
   • Ukontrollert diaré som forstyrrer daglige aktiviteter til tross for adekvat behandling
   • Bruk av immunsuppressiva eller systemiske/absorberbare lokale steroider for immunsuppresjon (>10 mg/dag prednisolonekvivalent) og fortsatt i bruk innen 2 uker før inkludering

5. Dårlig kontrollerte hjertesymptomer eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

   • NYHA klasse >II hjertesvikt
   • Ustabil angina
   • Hjerteinfarkt innen 1 år
   • Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling/intervensjon
6. Tidligere eller nåværende skjoldbruskkjerteldysfunksjon som ikke kan holdes innenfor normalområdet til tross for medisinering.
7. Bruk av tradisjonelle kinesiske immunmodulatorer innen 2 uker før behandling, eller mottak av systemisk antitumorbehandling (kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, etc.) eller TCM-antitumorbehandling innen 4 uker før behandling.
8. Aktiv infeksjon, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening eller før første dose (tumorrelatert feber kan tillates etter utreders vurdering).
9. Anamnese eller nåværende objektive bevis på lungefibrose, interstitiell pneumoni, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentrelatert pneumonitt, kjent aktiv lungetuberkulose, alvorlig nedsatt lungefunksjon, etc.
10. Medfødt eller ervervet immunsvikt, f.eks. HIV-infeksjon (HIV 1/2 antistoff positiv).
11. Akutt eller kronisk aktiv HBV: HBsAg(+) eller HBcAb(+) krever HBV DNA-testing.
    Kvalifisert kun hvis HBV DNA <2×10³ kopier/mL eller <200 IE/mL eller under LLOD; HBsAg(+) må motta anti-HBV-behandling under studiebehandling; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) med negativ virusmengde krever ikke profylakse, men krever nøye overvåking.
12. Akutt eller kronisk aktiv HCV: HCV-antistoff positivt og HCV-RNA over LLOD.
13. Mottak av levende vaksine innen 4 uker før studiemedisin eller forventet behov for levende vaksinasjon i løpet av studien.
14. Kjent historie med misbruk av psykoaktive stoffer, alkoholisme eller narkotikamisbruk.
15. Gravide eller ammende kvinner, eller menn/kvinner som ikke er villige til å bruke prevensjon.
16. Anamnese med allergi mot β-blokkere.
17. Astma, KOLS eller annen luftveissykdom som krever bronkodilatatorbehandling.
18. Definitiv historie med hypertensjon (uten antihypertensiva: ikke-samme-dag 3 målinger med SBP ≥140 mmHg og/eller DBP ≥100 mmHg, eller nåværende antihypertensiv behandling).
19. Klar historie med hypotensjon; baseline SBP <90 mmHg eller DBP <60 mmHg.
20. Enhver annen tilstand som av utrederen vurderes å rettferdiggjøre eksklusjon (f.eks. faktorer som kan tvinge frem tidlig avslutning av studiedeltakelsen).