Iparomlimab/Tuvonralimab plus CAPEOOX neoadjuverende versus Iparomlimab/Tuvonralimab plus CAPEOX og Propranolol til lokalt fremadskreden kolorektal cancer pMMR: En prospektiv, enkeltcenter, multicenter-kohorteundersøgelse

Inklusionskriterier

Deltagerne skal opfylde alle følgende:

1. Diagnose / stadie: Histologisk bekræftet og radiologisk vurderet colonadenokarcinom, der er T4, eller T3 med lymfeknudemetastase, med tumorlokalisation ≥10 cm fra analkanten, og klinisk TNM-stadieinddeling i henhold til AJCC/UICC 8. udgave.
2. Målbar sygdom: Mindst én målbar læsion pr. RECIST v1.1 (non-lymfeknudelæsion lang akse ≥10 mm på CT; lymfeknudelæsion kort akse ≥15 mm på CT).
3. pMMR/MSS-bekræftelse: pMMR ved IHC på koloskopibiopsi (MMR-proteiner ved immunhistokemi), eller MSS/MSS-L ved PCR eller NGS.
4. Behandlingsnaiv for nuværende tyktarmskræft: Ingen tidligere antitumorbehandling for tyktarmskræft. (Hvis Lynch-syndrom, ingen antitumorbehandling for den aktuelle diagnose.)
5. Alder: 18 til 75 år, ethvert køn.
6. Performance status / organfunktion: ECOG 0-1 med tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion.
7. Informeret samtykke: Skriftligt informeret samtykke underskrevet før inklusion.
8. Forventet levetid: Forventet overlevelse >12 uger.

9. Hæmatologi og klinisk kemi (uden blodprodukter eller vækstfaktorer inden for 14 dage):

   • Hæmoglobin ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Trombocytter ≥75 × 10⁹/L
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Total bilirubin ≤1,5 × ULN
   • ASAT eller ALAT ≤2,5 × ULN (hvis unormalt på grund af levermetastase, ≤5 × ULN)
   • Urinprotein <2+; hvis ≥2+, 24-timers urinprotein ≤1 g

10. Koagulation / blødning-trombosestatus: Ingen aktiv blødning og ingen trombotisk sygdom; patienter kan være kvalificerede, hvis trombose er behandlet og stabil i ≥3 måneder. Skal opfylde:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Skjoldbruskkirtelfunktion inden for normalområdet:

    • Frit T4 12-22 pmol/L
    • Frit T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Blodtrykskrav (screening): Gennemsnitligt siddende blodtryk 100-150 / 60-90 mmHg, og 24-timers ambulant blodtryk under tærsklen for grad I hypertension.
13. Prævention / graviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder): Skal bruge medicinsk godkendt prævention under behandling og i 3 måneder efter; graviditetstest (serum- eller urin-HCG negativ inden for 7 dage før inklusion); ikke ammende.
14. Compliance: Villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer og sikkerheds-/overlevelsesopfølgning.

Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder nogen af følgende, udelukkes:

1. Anamnese med allergisk sygdom, svær lægemiddelallergi, kendt allergi over for makromolekylære proteinprodukter eller allergi over for Iparomlimab/Tuvonralimab (protokolteksten refererede oprindeligt til det kinesiske lægemiddelnavn).
2. Kardiopulmonal insufficiens eller lever-/nyreinsufficiens, således at CAPEOX ikke kan tolereres; kendt allergi over for oxaliplatin eller capecitabin.
3. Tilstedeværelse af fjernmetastaser.

4. Enhver af følgende komplikationer:

   • Større GI-blødning, perforation eller GI-obstruktion (inklusive paralytisk ileus)
   • Symptomatisk hjertesygdom (inklusive ustabil angina, myokardieinfarkt, hjertesvigt)
   • Ukontrolleret diabetes, hypertension eller hypotension
   • Ukontrolleret diarré, der forstyrrer daglige aktiviteter på trods af tilstrækkelig behandling
   • Brug af immunsuppressiva eller systemiske/absorberbare lokale steroider til immunsuppression (>10 mg/dag prednisolonækvivalent) og stadig i brug inden for 2 uger før inklusion

5. Dårligt kontrollerede kardiale symptomer eller klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive:

   • NYHA-klasse >II hjertesvigt
   • Ustabil angina
   • Myokardieinfarkt inden for 1 år
   • Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling/intervention
6. Tidligere eller nuværende thyreoideadysfunktion, der ikke kan holdes inden for normalområdet trods medicinering.
7. Brug af traditionelle kinesiske immunmodulatorer inden for 2 uger før behandling, eller modtagelse af systemisk antitumorbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi osv.) eller TCM-antitumorbehandling inden for 4 uger før behandling.
8. Aktiv infektion eller uforklarlig feber >38,5 °C under screening eller før første dosis (tumorrelateret feber kan tillades efter investigators vurdering).
9. Anamnese eller aktuelle objektive tegn på lungefibrose, interstitiel pneumoni, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret pneumonitis, kendt aktiv lungetuberkulose, svært nedsat lungefunktion osv.
10. Medfødt eller erhvervet immundefekt, f.eks. HIV-infektion (HIV 1/2 antistof positiv).
11. Akut eller kronisk aktiv HBV: HBsAg(+) eller HBcAb(+) kræver HBV DNA-testning. Kun kvalificeret, hvis HBV DNA <2×10³ kopier/mL eller <200 IE/mL eller under LLOD; HBsAg(+) skal modtage anti-HBV-behandling under undersøgelsesbehandlingen; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) med negativ viral belastning kræver ikke profylakse, men kræver tæt monitorering.
12. Akut eller kronisk aktiv HCV: HCV-antistof positiv og HCV-RNA over LLOD.
13. Modtagelse af en levende vaccine inden for 4 uger før undersøgelseslægemiddel eller forventet behov for levende vaccination under undersøgelsen.
14. Kendt anamnese med psykoaktivt stofmisbrug, alkoholisme eller stofmisbrug.
15. Gravide eller ammende kvinder, eller mænd/kvinder, der ikke ønsker at bruge prævention.
16. Anamnese med allergi over for β-blokkere.
17. Astma, KOL eller anden respiratorisk sygdom, der kræver bronkodilatatorbehandling.
18. Definitiv anamnese med hypertension (uden antihypertensiva: ikke-samme-dag 3 målinger med SBP ≥140 mmHg og/eller DBP ≥100 mmHg, eller i øjeblikket i antihypertensiv behandling).
19. Klar anamnese med hypotension; baseline SBP <90 mmHg eller DBP <60 mmHg.
20. Enhver anden tilstand, som investigator vurderer berettiger eksklusion (f.eks. faktorer, der kan tvinge en tidlig afslutning af studiedeltagelsen).