Neoadjuvantní iparomlimab/tuvonralimab plus CAPEOX versus iparomlimab/tuvonralimab plus CAPEOX a propranolol u lokálně pokročilého pMMR karcinomu tlustého střeva: prospektivní, monocentrická, vícekohortová studie

Kriteria pro zařazení

Účastníci musí splňovat všechny následující:

1. Diagnóza / stadium: Histologicky potvrzený a radiologicky hodnocený adenokarcinom tračníku ve stadiu T4, nebo T3 s metastázami v lymfatických uzlinách, s lokalizací nádoru ≥10 cm od análního okraje a klinickým TNM stagingem dle 8. vydání AJCC/UICC.
2. Měřitelné onemocnění: Alespoň jedna měřitelná léze dle RECIST v1.1 (dlouhá osa nelymfatické uzliny ≥10 mm na CT; krátká osa lymfatické uzliny ≥15 mm na CT).
3. Potvrzení pMMR/MSS: pMMR pomocí IHC na biopsii z kolonoskopie (MMR proteiny imunohistochemicky), nebo MSS/MSS-L pomocí PCR nebo NGS.
4. Bez předchozí léčby pro současný karcinom tračníku: Žádná předchozí protinádorová léčba karcinomu tračníku. (Pokud Lynchův syndrom, žádná protinádorová léčba pro současnou diagnózu.)
5. Věk: 18 až 75 let, jakéhokoli pohlaví.
6. Výkonnostní stav / orgánové funkce: ECOG 0-1 s adekvátní funkcí orgánů a kostní dřeně.
7. Informovaný souhlas: Písemný informovaný souhlas podepsaný před zařazením.
8. Délka života: Očekávané přežití > 12 týdnů.

9. Hematologie a biochemie (bez krevních produktů nebo růstových faktorů během 14 dnů):

   • Hemoglobin ≥60 g/l
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/l
   • Trombocyty ≥75 × 10⁹/l
   • Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault)
   • Celkový bilirubin ≤1,5 × ULN
   • AST nebo ALT ≤2,5 × ULN (pokud abnormální z důvodu jaterních metastáz, ≤5 × ULN)
   • Močový protein <2+; pokud ≥2+, protein v moči za 24 hodin ≤1 g

10. Stav koagulace / krvácení-trombóza: Žádné aktivní krvácení a žádné trombotické onemocnění; pacienti mohou být způsobilí, pokud je trombóza léčena a stabilní ≥3 měsíce. Musí splňovat:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Funkce štítné žlázy v normálním rozmezí:

    • Volný T4 12-22 pmol/l
    • Volný T3 2,8-7,1 pmol/l
    • TSH 0,27-4,2 mIU/l
12. Požadavek na krevní tlak (screening): Průměrný sedící krevní tlak 100-150 / 60-90 mmHg a 24hodinový ambulantní krevní tlak pod prahem pro hypertenzi I. stupně.
13. Antikoncepce / těhotenský test (u žen ve fertilním věku): Během léčby a 3 měsíce po ní musí používat lékařsky schválenou antikoncepci; těhotenský test (negativní sérový nebo močový HCG do 7 dnů před zařazením); nekojit.
14. Dodržování: Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy a bezpečnostní / přežití follow-up.

Kritéria pro vyloučení

Účastníci, kteří splňují některé z následujících, jsou vyloučeni:

1. Anamnéza alergických onemocnění, závažné lékové alergie, známá alergie na makromolekulární proteinové produkty nebo alergie na Iparomlimab/Tuvonralimab (původní znění protokolu odkazovalo na čínský název léku).
2. Kardiopulmonální insuficience nebo jaterní/ledvinová insuficience znemožňující toleranci CAPEOX; známá alergie na oxaliplatinu nebo kapecitabin.
3. Přítomnost vzdálených metastáz.

4. Jakákoli z následujících komplikací:

   • Velké GI krvácení, perforace nebo GI obstrukce (včetně paralytického ileu)
   • Symptomatické srdeční onemocnění (včetně nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání)
   • Nekontrolovaný diabetes, hypertenze nebo hypotenze
   • Nekontrolovaný průjem interferující s každodenními aktivitami navzdory adekvátní léčbě
   • Užívání imunosupresiv nebo systémových/vstřebatelných lokálních steroidů k imunosupresi (>10 mg/den prednisonového ekvivalentu) a stále užívány do 2 týdnů před zařazením

5. Špatně kontrolované srdeční příznaky nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně:

   • Srdeční selhání třídy NYHA >II
   • Nestabilní angina pectoris
   • Infarkt myokardu během 1 roku
   • Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu/intervenci
6. Předchozí nebo současná dysfunkce štítné žlázy, kterou nelze udržet v normálním rozsahu navzdory medikaci.
7. Užívání tradičních čínských imunomodulátorů do 2 týdnů před léčbou nebo podání systémové protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba atd.) nebo TCM protinádorové terapie do 4 týdnů před léčbou.
8. Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během screeningu nebo před první dávkou (horečka související s nádorem může být povolena dle uvážení zkoušejícího).
9. Anamnéza nebo současný objektivní důkaz plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonitidy, lékové pneumonitidy, známé aktivní plicní tuberkulózy, těžce poškozené plicní funkce atd.
10. Vrozená nebo získaná imunodeficience, např. infekce HIV (HIV 1/2 protilátky pozitivní).
11. Akutní nebo chronická aktivní HBV: HBsAg(+) nebo HBcAb(+) vyžaduje testování HBV DNA. Způsobilí pouze v případě, že HBV DNA <2×10³ kopií/ml nebo <200 IU/ml nebo pod LLOD; HBsAg(+) musí během studie dostávat anti-HBV terapii; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) s negativní virovou náloží nevyžaduje profylaxi, ale vyžaduje pečlivé sledování.
12. Akutní nebo chronická aktivní HCV: HCV protilátky pozitivní a HCV RNA nad LLOD.
13. Podání živé vakcíny během 4 týdnů před podáním studijního léku nebo předpokládaná potřeba živé vakcinace během studie.
14. Známá anamnéza zneužívání psychoaktivních látek, alkoholismu nebo drogové závislosti.
15. Těhotné nebo kojící ženy, nebo muži/ženy neochotní používat antikoncepci.
16. Anamnéza alergie na β-blokátory.
17. Astma, CHOPN nebo jiné respirační onemocnění vyžadující léčbu bronchodilatátory.
18. Definitivní anamnéza hypertenze (bez antihypertenziv: 3 měření v různé dny s SBP ≥140 mmHg a/nebo DBP ≥100 mmHg, nebo v současnosti užívající antihypertenzní léčbu).
19. Jasná anamnéza hypotenze; výchozí SBP <90 mmHg nebo DBP <60 mmHg.
20. Jakýkoli jiný stav, který podle zkoušejícího vyžaduje vyloučení (např. faktory, které mohou vést k předčasnému ukončení účasti ve studii).