Neoadjuvant Iparomlimab/Tuvonralimab Plus CAPEOX Versus Iparomlimab/Tuvonralimab Plus CAPEOX och Propranolol för Lokalt Avancerad pMMR Coloncancer: En Prospektiv, Enkelcenter, Multi-Kohortstudie

Inklusionskriterier

Deltagare måste uppfylla alla följande:

1. Diagnos/stadium: Histologiskt bekräftat och radiologiskt bedömt kolonadenokarcinom som är T4, eller T3 med lymfkörtelmetastas, med tumörläge ≥10 cm från analkanten, och klinisk TNM-stadieindelning enligt AJCC/UICC 8:e upplagan.
2. Mätbar sjukdom: Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1 (icke-lymfkörtellesion lång axel ≥10 mm på CT; lymfkörtellesion kort axel ≥15 mm på CT).
3. pMMR/MSS-bekräftelse: pMMR genom IHC på koloskopibiopsi (MMR-proteiner genom immunhistokemi), eller MSS/MSS-L genom PCR eller NGS.
4. Behandlingsnaiv för aktuell koloncancer: Ingen tidigare antitumörbehandling för koloncancer. (Vid Lynch-syndrom, ingen antitumörbehandling för aktuell diagnos.)
5. Ålder: 18 till 75 år, alla kön.
6. Prestandastatus/organfunktion: ECOG 0-1 med adekvat organ- och benmärgsfunktion.
7. Informerat samtycke: Skriftligt informerat samtycke undertecknat före inskrivning.
8. Livslängd: Förväntad överlevnad >12 veckor.

9. Hematologi och kemi (utan blodprodukter eller tillväxtfaktorer inom 14 dagar):

   • Hemoglobin ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Trombocyter ≥75 × 10⁹/L
   • S-kreatinin ≤1,5 × ULN eller kreatininclearence ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN
   • AST eller ALT ≤2,5 × ULN (om onormalt på grund av levermetastas, ≤5 × ULN)
   • Urinprotein <2+; om ≥2+, 24-timmars urinprotein ≤1 g

10. Koagulation/blödning-trombosstatus: Ingen aktiv blödning och ingen trombotisk sjukdom; patienter kan vara kvalificerade om trombos är behandlad och stabil i ≥3 månader. Måste uppfylla:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Sköldkörtelfunktion inom normalområdet:

    • Fritt T4 12-22 pmol/L
    • Fritt T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Blodtryckskrav (screening): Genomsnittligt sittande BT 100-150 / 60-90 mmHg, och 24-timmars ambulatoriskt BT under tröskeln för grad I-hypertoni.
13. Prevention/graviditetstest (för fertil kvinnor): Måste använda medicinskt godkänt preventivmedel under behandling och i 3 månader efter; graviditetstest (serum- eller urin-HCG negativt inom 7 dagar före inskrivning); inte ammande.
14. Följsamhet: Villig och kapabel att följa studieprocedurer och säkerhets-/överlevnadsuppföljning.

Exklusionskriterier

Deltagare som uppfyller något av följande exkluderas:

1. Kännedom om allergisk sjukdom, svår läkemedelsallergi, känd allergi mot makromolekylära proteinprodukter, eller allergi mot Iparomlimab/Tuvonralimab (protokolltexten refererade ursprungligen till det kinesiska läkemedelsnamnet).
2. Kardiopulmonell insufficiens eller lever-/njurinsufficiens så att CAPEOX inte kan tolereras; känd allergi mot oxaliplatin eller capecitabin.
3. Närvaro av fjärrmetastaser.

4. Något av följande komplikationer:

   • Större GI-blödning, perforation eller GI-obstruktion (inklusive paralytisk ileus)
   • Symtomatisk hjärtsjukdom (inklusive instabil angina, hjärtinfarkt, hjärtsvikt)
   • Okontrollerad diabetes, hypertoni eller hypotoni
   • Okontrollerad diarré som stör dagliga aktiviteter trots adekvat behandling
   • Användning av immunsuppressiva medel eller systemiska/resorberbara lokala steroider för immunsuppression (>10 mg/dag prednisolonekvivalent) och fortfarande användning inom 2 veckor före inskrivning

5. Dåligt kontrollerade hjärtsymtom eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

   • NYHA-klass >II hjärtsvikt
   • Instabil angina
   • Hjärtinfarkt inom 1 år
   • Kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling/intervention
6. Tidigare eller aktuell sköldkörteldysfunktion som inte kan hållas inom normalområdet trots medicinering.
7. Användning av traditionella kinesiska immunmodulatorer inom 2 veckor före behandling, eller mottagande av systemisk antitumörterapi (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi etc.) eller TCM-antitumörterapi inom 4 veckor före behandling.
8. Aktiv infektion, eller oförklarlig feber >38,5°C under screening eller före första dosen (tumörrelaterad feber kan tillåtas enligt utredarens bedömning).
9. Känd eller aktuell objektiv evidens för lungfibros, interstitiell pneumoni, pneumokonios, strålningspneumonit, läkemedelsrelaterad pneumonit, känd aktiv lungtuberkulos, allvarligt nedsatt lungfunktion etc.
10. Medfödd eller förvärvad immunbrist, t.ex. HIV-infektion (HIV 1/2 antikroppspositiv).
11. Aktiv eller kronisk aktiv HBV: HBsAg(+) eller HBcAb(+) kräver HBV DNA-test. Kvalificerad endast om HBV DNA <2×10³ kopior/mL eller <200 IU/mL eller under LLOD; HBsAg(+) måste få anti-HBV-behandling under studieterapi; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) med negativ viral belastning kräver inte profylax men noggrann övervakning.
12. Aktiv eller kronisk aktiv HCV: HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA över LLOD.
13. Mottagande av levande vaccin inom 4 veckor före studieläkemedel eller förväntat behov av levande vaccination under studien.
14. Känd historia av psykoaktivt missbruk, alkoholism eller läkemedelsmissbruk.
15. Gravida eller ammande kvinnor, eller män/kvinnor som inte vill använda preventivmedel.
16. Känd allergi mot β-blockerare.
17. Astma, KOL eller annan lungsjukdom som kräver bronkdilaterande behandling.
18. Definitiv hypertonihistoria (utan blodtryckssänkande: icke-samma-dag 3 mätningar med SBP ≥140 mmHg och/eller DBP ≥100 mmHg, eller pågående blodtrycksbehandling).
19. Klar historia av hypotoni; baslinje SBP <90 mmHg eller DBP <60 mmHg.
20. Alla andra tillstånd som utredaren bedömer motiverar exklusion (t.ex. faktorer som kan tvinga fram tidigt avbrott av studiedeltagande).