Neoadjuváns iparomlimab/tuvonralimab plusz CAPEOX versus iparomlimab/tuvonralimab plusz CAPEOX és propranolol lokálisan előrehaladott pMMR vastagbélrák esetén: Prospektív, egyközpontú, több kohortos vizsgálat

Beválasztási kritériumok

A résztvevőknek minden alábbinak meg kell felelniük:

1. Diagnózis/stádium: Szövettanilag igazolt és radiológiailag értékelt colon adenokarcinóma, amely T4, vagy T3 nyirokcsomó-metasztázissal, a tumor az anális peremtől ≥10 cm-re helyezkedik el, és klinikai TNM stádium az AJCC/UICC 8. kiadása szerint.
2. Mérhető betegség: Legalább egy mérhető lézió a RECIST v1.1 szerint (nem nyirokcsomó-lézió hosszú tengelye ≥10 mm CT-n; nyirokcsomó-lézió rövid tengelye ≥15 mm CT-n).
3. pMMR/MSS igazolás: pMMR IHC-val a kolonoszkópiás biopsziában (MMR fehérjék immunhisztokémiával), vagy MSS/MSS-L PCR-rel vagy NGS-sel.
4. Kezelésben nem részesült a jelen colonrákra: Nincs előzetes daganatellenes kezelés colonrákra. (Lynch-szindróma esetén nincs daganatellenes kezelés a jelen diagnózisra.)
5. Életkor: 18-75 év, bármely nem.
6. Teljesítményállapot/szervfunkció: ECOG 0-1, megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval.
7. Beleszőploos énklés: Írásos beleegyező nyilatkozat a bevonást megelőzően aláírva.
8. Várható élettartam: >12 hét.

9. Hematológia és klinikai kémia (14 napon belül vérkészítmény vagy növekedési faktor nélkül):

   • Hemoglobin ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Vérlemezek ≥75 × 10⁹/L
   • Szérum kreatinin ≤1,5 × ULN vagy kreatinin-clearance ≥50 mL/perc (Cockcroft-Gault)
   • Összbilirubin ≤1,5 × ULN
   • AST vagy ALT ≤2,5 × ULN (májmetasztázis miatt eltérés esetén ≤5 × ULN)
   • Vizelet fehérje <2+; ha ≥2+, 24 órás vizeletfehérje ≤1 g

10. Alvadás/vérzés-trombózis állapota: Nincs aktív vérzés és nincs trombótikus betegség; a betegek alkalmasak lehetnek, ha a trombózis kezelt és stabil ≥3 hónapja. Meg kell felelni:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Pajzsmirigyműködés normál tartományban:

    • Free T4 12-22 pmol/L
    • Free T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Vérnyomáskövetelmény (szűréskor): Átlagos ülő vérnyomás 100-150 / 60-90 Hgmm, valamint 24 órás ambulanter vérnyomás a Grade I hipertónia küszöbértéke alatt.
13. Fogamzásgátlás/terhességi teszt (fogamzóképes nők esetén): Orvosilag elfogadott fogamzásgátlás alkalmazása a kezelés alatt és 3 hónapig; terhességi teszt (szérum vagy vizelet HCG negatív a bevonást megelőző 7 napon belül); nem szoptat.
14. Együttműködés: Hajlandó és képes a vizsgálati eljárások és biztonsági/túlélés követés betartására.

Kizáró kritériumok

Az alábbiak bármelyikének megfelelő résztvevők kizárásra kerülnek:

1. Anamnézisben allergiás betegség, súlyos gyógyszerallergia, ismert allergia makromolekuláris fehérjetermékekre, vagy allergia Iparomlimab/Tuvonralimab-ra.
2. Cardiopulmondos elégtelenség vagy máj-/veseelégtelenség, amely miatt a CAPEOX nem tolerálható; ismert allergia oxaliplatinra vagy capecitabinra.
3. Távoli metasztázis jelenléte.

4. Az alábbi szövődmények bármelyike:

   • Nagyobb GI vérzés, perforáció vagy GI obstrukció (beleértve a paralitikus ileuszt is)
   • Tüneteket okozó szívbetegség (beleértve instabil anginát, szívinfarktust, szívelégtelenséget)
   • Nem kontrollált diabetes mellitus, hipertónia vagy hipotenzió
   • Nem kontrollált hasmenés, amely az adekvát kezelés ellenére zavarja a mindennapi tevékenységeket
   • Immunszuppresszánsok vagy szisztémás/felszívódó lokális szteroidok használata immunszuppresszió céljából (>10 mg/nap prednizolon ekvivalens) és még használatban a bevonás előtti 2 héten belül

5. Nem jól kontrollált szívtünetek vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

   • NYHA >II osztályú szívelégtelenség
   • Instabil angina
   • Szívinfarktus 1 éven belül
   • Klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kamrai aritmia, amely kezelést/beavatkozást igényel
6. Előző vagy jelenlegi pajzsmirigy-működési zavar, amely gyógyszeres kezeléssel sem tartható normál tartományban.
7. Hagyományos kínai immunmodulátorok használata a kezelés előtti 2 héten belül, vagy szisztémás daganatellenes kezelés (kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia stb.) vagy hagyományos kínai daganatellenes kezelés a kezelés előtti 4 héten belül.
8. Aktív fertződés, vagy megmagyarázhatatlan láz >38,5 °C a szűrés során vagy az első dózis előtt (daganatokkal összefüggő láz a vizsgáló döntése alapján megengedhető).
9. Anamnézisben vagy jelen objektív bizonyíték tüdőfibrózisra, intersticiális tüdőgyulladásra, pneumoconiosisra, sugárkezelés okozta pneumonitisre, gyógyszer okozta pneumonitisre, ismert aktív tüdőtuberkulózisra, súlyos tüdőfunkció károsodásra stb.
10. Veleszületett vagy szerzett immunhiány, pl. HIV fertőzés (HIV 1/2 antitest pozitív).
11. Az akut vagy krónikus aktív HBV: HBsAg(+) vagy HBcAb(+) esetén HBV DNS vizsgálat szükséges. Csak akkor alkalmas, ha a HBV DNS <2×10³ kópia/mL vagy <200 IU/mL vagy a kimutatási határ alatt van; HBsAg(+) esetén anti-HBV terápiát kell kapni a vizsgálati kezelés alatt; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBS(-) negatív virális mennyiséggel nem igényel profilaxist, de szoros monitorozás szükséges.
12. Akut vagy krónikus aktív HCV: HCV ellenanyag pozitív és HCV RNS a kimutatási határ felett.
13. Élő vakcina beadása a vizsgálati gyógyszer előtti 4 héten belül, vagy élő vakcináció szükségességének várható előfordulása a vizsgálat során.
14. Ismert anamnézis pszichoaktív szerrel való visszaélésről, alkoholizmusról vagy droghasználatról.
15. Terhes vagy szoptató nők, vagy férfiak/nők, akik nem hajlandók fogamzásgátlást használni.
16. Anamnézisben β-blokkolók iránti allergia.
17. Asthma, COPD vagy egyéb légúti betegség, amely hörgőtágító kezelést igényel.
18. Egyértelmű anamnézis hipertóniára (vérnyomáscsökkentők nélkül: nem ugyanazon a napon 3 mérés SBP ≥140 Hgmm és/vagy DBP ≥100 Hgmm, vagy jelenleg vérnyomáscsökkentő kezelésben részesül).
19. Egyértelmű anamnézis hipotenzióra; kiindulási SBP <90 Hgmm vagy DBP <60 Hgmm.
20. Bármely egyéb állapot, amelyet a vizsgáló a kizárás indokaként ítél (pl. olyan tényezők, amelyek a vizsgálatban való részvétel idő előtti megszakítását indokolhatják).