Iparomlimab/Tuvonralimab neo adiuvante più CAPEOX Versus Iparomlimab/Tuvonralimab più CAPEOX e Propranololo per il carcinoma del colon pMMR localmente avanzato: Uno studio prospettico, monocentrico, multicorte

Criteri di inclusione

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi/Stadio: Adenocarcinoma del colon confermato istologicamente e valutato radiologicamente che sia T4, o T3 con metastasi linfonodali, con localizzazione del tumore ≥10 cm dal margine anale, e stadiazione TNM clinica secondo l'edizione AJCC/UICC 8.
2. Malattia misurabile: Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 (lesione non linfonodale con asse lungo ≥10 mm alla TC; lesione linfonodale con asse corto ≥15 mm alla TC).
3. Conferma pMMR/MSS: pMMR all'IHC su biopsia colonscopica (proteine MMR mediante IHC) o MSS/MSS-L tramite PCR o NGS.
4. Mai trattato per il carcinoma del colon in corso: Nessun precedente trattamento antitumorale per il carcinoma del colon. (Se sindrome di Lynch, nessun trattamento antitumorale per la diagnosi attuale.)
5. Età: 18-75 anni, qualsiasi sesso.
6. Performance status/funzione d'organo: ECOG 0-1 con adeguata funzione d'organo e midollare.
7. Consenso informato: Consenso informato scritto firmato prima dell'arruolamento.
8. Aspettativa di vita: Sopravvivenza attesa >12 settimane.

9. Ematologia e chimica (senza prodotti sanguigni o fattori di crescita nei 14 giorni precedenti):

   • Emoglobina ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Piastrine ≥75 × 10⁹/L
   • Creatinina sierica ≤1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Bilirubina totale ≤1,5 × ULN
   • AST o ALT ≤2,5 × ULN (se anormali a causa di metastasi epatiche, ≤5 × ULN)
   • Proteine urinarie <2+; se ≥2+, proteinuria delle 24 ore ≤1 g

10. Stato coagulativo/emorragico-trombotico: Nessuna emorragia attiva e nessuna malattia trombotica; i pazienti possono essere idonei se la trombosi è trattata e stabile per ≥3 mesi. Devono soddisfare:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Funzione tiroidea entro i limiti normali:

    • T4 libero 12-22 pmol/L
    • T3 libero 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Requisiti pressori (screening): Pressione arteriosa media da seduto 100-150 / 60-90 mmHg e pressione ambulatoriale delle 24 ore al di sotto della soglia per ipertensione di grado I.
13. Contraccezione/test di gravidanza (per donne in età fertile): Devono utilizzare contraccettivi approvati dal punto di vista medico durante il trattamento e per 3 mesi dopo; test di gravidanza (HCG sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento); non in allattamento.
14. Conformità: Disponibilità e capacità di rispettare le procedure dello studio e il follow-up di sicurezza/sopravvivenza.

Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri sono esclusi:

1. Anamnesi di malattia allergica, allergia grave a farmaci, allergia nota a prodotti proteici macromolecolari o allergia a Iparomlimab/Tuvonralimab (la dicitura del protocollo faceva originariamente riferimento al nome cinese del farmaco).
2. Insufficienza cardiopolmonare o insufficienza epatica/renale tali da non tollerare CAPEOX; allergia nota a oxaliplatino o capecitabina.
3. Presenza di metastasi a distanza.

4. Uno qualsiasi dei seguenti complicanze:

   • Grave emorragia gastrointestinale, perforazione o ostruzione GI (incluso ileo paralitico)
   • Cardiopatia sintomatica (inclusi angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca)
   • Diabete, ipertensione o ipotensione non controllati
   • Diarrea non controllata che interferisce con le attività quotidiane nonostante un adeguato trattamento
   • Uso di immunosoppressori o steroidi locali sistemici/assorbibili per immunosoppressione (>10 mg/die di equivalente prednisone) e ancora in uso entro 2 settimane prima dell'arruolamento

5. Sintomi cardiaci scarsamente controllati o cardiopatia clinicamente significativa, inclusi:

   • Insufficienza cardiaca di classe NYHA >II
   • Angina instabile
   • Infarto miocardico entro 1 anno
   • Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento/intervento
6. Disfunzione tiroidea pregressa o attuale che non può essere mantenuta entro i limiti normali nonostante la terapia farmacologica.
7. Uso di immunomodulatori tradizionali cinesi entro 2 settimane prima del trattamento o ricezione di terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, ecc.) o terapia antitumorale TCM entro 4 settimane prima del trattamento.
8. Infezione attiva o febbre inspiegata >38,5°C durante lo screening o prima della prima dose (la febbre correlata al tumore può essere consentita a giudizio dello sperimentatore).
9. Anamnesi o evidenza oggettiva di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite farmaco-correlata, tubercolosi polmonare attiva nota, grave compromissione della funzionalità polmonare, ecc.
10. Immunodeficienza congenita o acquisita, ad esempio infezione da HIV (anticorpi HIV 1/2 positivi).
11. HBV acuto o cronico attivo: HBsAg(+) o HBcAb(+) richiede test HBV DNA. Idoneo solo se HBV DNA <2×10³ copie/mL o <200 UI/mL o al di sotto del LLOD; HBsAg(+) deve ricevere terapia anti-HBV durante il trattamento in studio; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) con carica virale negativa non richiede profilassi ma richiede stretto monitoraggio.
12. HCV acuto o cronico attivo: anticorpi HCV positivi e HCV RNA al di sopra del LLOD.
13. Ricezione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima del farmaco in studio o necessità prevista di vaccinazione viva durante lo studio.
14. Anamnesi nota di abuso di sostanze psicoattive, alcolismo o abuso di droghe.
15. Donne in gravidanza o in allattamento, o uomini/donne non disposti a utilizzare la contraccezione.
16. Anamnesi di allergia ai β-bloccanti.
17. Asma, BPCO o altra malattia respiratoria che richiede terapia broncodilatatrice.
18. Anamnesi definitiva di ipertensione (senza antipertensivi: 3 misurazioni non nello stesso giorno con PAS ≥140 mmHg e/o PAD ≥100 mmHg, o in corso di terapia antipertensiva).
19. Anamnesi chiara di ipotensione; PAS basale <90 mmHg o PAD <60 mmHg.
20. Qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore giudichi meritevole di esclusione (ad esempio, fattori che possono forzare la terminazione anticipata della partecipazione allo studio).