Neoadjuvante Iparomlimab/Tuvonralimab plus CAPEOX versus Iparomlimab/Tuvonralimab plus CAPEOX und Propranolol bei lokal fortgeschrittenem pMMR-Kolonkarzinom: Eine prospektive, monozentrische Multi-Kohorten-Studie

Einschlusskriterien

Die Teilnehmer müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Diagnose / Stadium: Histologisch bestätigtes und radiologisch beurteiltes Kolonadenokarzinom im Stadium T4 oder T3 mit Lymphknotenmetastasen, Tumorlokalisation ≥10 cm vom Analrand entfernt, und klinisches TNM-Stadium nach AJCC/UICC 8. Auflage.
2. Messbare Erkrankung: Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 (nicht-Lymphknoten-Läsion Längsachse ≥10 mm im CT; Lymphknoten-Läsion kurze Achse ≥15 mm im CT).
3. pMMR/MSS-Bestätigung: pMMR mittels IHC an Koloskopie-Biopsie (MMR-Proteine durch Immunhistochemie), oder MSS/MSS-L durch PCR oder NGS.
4. Behandlungsnaiv für aktuelles Kolonkarzinom: Keine vorherige onkologische Behandlung des Kolonkarzinoms. (Bei Lynch-Syndrom keine onkologische Behandlung für die aktuelle Diagnose.)
5. Alter: 18 bis 75 Jahre, jedes Geschlecht.
6. Performance-Status / Organfunktion: ECOG 0-1 mit ausreichender Organ- und Knochenmarkfunktion.
7. Informierte Einwilligung: Schriftliche Einwilligungserklärung vor Einschluss unterzeichnet.
8. Lebenserwartung: Erwartetes Überleben >12 Wochen.

9. Hämatologie und klinische Chemie (ohne Blutprodukte oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen):

   • Hämoglobin ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Thrombozyten ≥75 × 10⁹/L
   • Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault)
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN
   • AST oder ALT ≤2,5 × ULN (falls aufgrund von Lebermetastasen abnormal, ≤5 × ULN)
   • Urinprotein <2+; falls ≥2+, 24h-Urinprotein ≤1 g

10. Gerinnung / Blutungs-Thrombose-Status: Keine aktive Blutung und keine thrombembolische Erkrankung; Patienten können geeignet sein, wenn Thrombose behandelt und seit ≥3 Monaten stabil ist. Es müssen erfüllt sein:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Schilddrüsenfunktion im Normbereich:

    • Freies T4 12-22 pmol/L
    • Freies T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Blutdruckanforderung (Screening): Durchschnittlicher Sitzblutdruck 100-150 / 60-90 mmHg, und 24h-Langzeitblutdruck unter dem Schwellenwert für Hypertonie Grad I.
13. Kontrazeption / Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter): Muss während der Behandlung und für 3 Monate danach eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden; Schwangerschaftstest (Serum- oder Urin-HCG negativ innerhalb von 7 Tagen vor Studienaufnahme); nicht stillend.
14. Compliance: Bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten und an Sicherheits-/Überlebensnachbeobachtungen teilzunehmen.

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Vorgeschichte von allergischen Erkrankungen, schweren Arzneimittelallergien, bekannte Allergie gegen makromolekulare Proteinprodukte oder Allergie gegen Iparomlimab/Tuvonralimab (im Protokoll ursprünglich mit chinesischem Wirkstoffnamen).
2. Kardiopulmonale Insuffizienz oder Leber-/Niereninsuffizienz, sodass CAPEOX nicht vertragen werden kann; bekannte Allergie gegen Oxaliplatin oder Capecitabin.
3. Vorhandensein von Fernmetastasen.
4. Jede der folgenden Komplikationen:
   • Schwere GI-Blutung, Perforation oder intestinale Obstruktion (einschließlich paralytischem Ileus)
   • Symptomatische Herzerkrankung (einschließlich instabiler Angina, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz)
   • Unkontrollierter Diabetes, Hypertonie oder Hypotonie
   • Unkontrollierte Diarrhoe trotz adäquater Behandlung, die die täglichen Aktivitäten beeinträchtigt
   • Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen/resorptionsfähigen lokalen Steroiden zur Immunsuppression (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) und noch innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss verwendet
5. Schlecht kontrollierte kardiale Symptome oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:
   • Herzinsuffizienz NYHA-Klasse >II
   • Instabile Angina
   • Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr
   • Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die Behandlung/Intervention erfordert
6. Vorhergehende oder aktuelle Schilddrüsendysfunktion, die trotz Medikation nicht im Normbereich gehalten werden kann.
7. Verwendung von traditionellen chinesischen Immunmodulatoren innerhalb von 2 Wochen vor Behandlung oder Erhalt einer systemischen Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie usw.) oder TCM-Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlung.
8. Aktive Infektion oder ungeklärtes Fieber >38,5 °C während des Screenings oder vor der ersten Dosis (tumorbedingtes Fieber kann nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden).
9. Vorgeschichte oder objektive Anzeichen für Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingte Pneumonitis, bekannte aktive Lungentuberkulose, stark eingeschränkte Lungenfunktion usw.
10. Angeborene oder erworbene Immundefizienz, z. B. HIV-Infektion (HIV-1/2-Antikörper positiv).
11. Akute oder chronisch aktive HBV: HBsAg(+) oder HBcAb(+) erfordert HBV-DNA-Test. Nur geeignet, wenn HBV-DNA <2×10³ Kopien/mL oder <200 IE/mL oder unter der Bestimmungsgrenze; HBsAg(+) muss während der Studienbehandlung eine Anti-HBV-Therapie erhalten; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) mit negativer Viruslast benötigt keine Prophylaxe, aber engmaschige Überwachung.
12. Akute oder chronisch aktive HCV: HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA über der Bestimmungsgrenze.
13. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Studienmedikation oder voraussichtliche Notwendigkeit einer Lebendimpfung während der Studie.
14. Bekannte Vorgeschichte von psychoaktiver Substanzabhängigkeit, Alkoholismus oder Drogenmissbrauch.
15. Schwangere oder stillende Frauen, oder Männer/Frauen, die keine Verhütungsmittel anwenden wollen.
16. Vorgeschichte einer Allergie gegen Betablocker.
17. Asthma, COPD oder andere Atemwegserkrankung, die eine bronchodilatatorische Therapie erfordert.
18. Definitive Vorgeschichte von Hypertonie (ohne Antihypertensiva: drei nicht am selben Tag gemessene Werte mit SBD ≥140 mmHg und/oder DBD ≥100 mmHg, oder derzeitige antihypertensive Therapie).
19. Eindeutige Vorgeschichte von Hypotonie; Ausgangs-SBD <90 mmHg oder DBD <60 mmHg.
20. Jeder andere Zustand, der nach Ermessen des Prüfarztes einen Ausschluss rechtfertigt (z. B. Faktoren, die zu einer vorzeitigen Beendigung der Studienteilnahme führen könnten).