neoadjuvant Iparomlimab/Tuvonralimab plus CAPEOX versus Iparomlimab/Tuvonralimab plus CAPEOX en Propranolol voor Lokaal Gevorderde pMMR Colonkanker: een Prospectieve, Single-Center, Multi-Cohort Studie

Inclusiecriteria

Deelnemers moeten aan alle volgende voorwaarden voldoen:

1. Diagnose / stadium: Histologisch bevestigd en radiologisch beoordeeld colonadenocarcinoom dat T4 is, of T3 met lymfekliermetastase, met tumorlocatie ≥10 cm van de anale rand, en klinisch TNM-stadium volgens AJCC/UICC 8e editie.
2. Meetbare ziekte: Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1 (niet-lymfeklier laesie lange as ≥10 mm op CT; lymfeklier laesie korte as ≥15 mm op CT).
3. pMMR/MSS-bevestiging: pMMR door IHC op colonoscopiebiopt (MMR-eiwitten door immunohistochemie), of MSS/MSS-L door PCR of NGS.
4. Niet eerder behandeld voor huidige colonkanker: Geen eerdere antitumorbehandeling voor colonkanker. (Bij Lynch-syndroom, geen antitumorbehandeling voor de huidige diagnose.)
5. Leeftijd: 18 tot 75 jaar, elk geslacht.
6. Prestatiestatus / orgaanfunctie: ECOG 0-1 met adequate orgaan- en beenmergfunctie.
7. Toestemming: Schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend voor inschrijving.
8. Levensverwachting: Verwachte overleving >12 weken.

9. Hematologie en chemie (zonder bloedproducten of groeifactoren binnen 14 dagen):

   • Hemoglobine ≥60 g/L
   • ANC ≥1,5 × 10⁹/L
   • Trombocyten ≥75 × 10⁹/L
   • Serumcreatinine ≤1,5 × ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault)
   • Totaal bilirubine ≤1,5 × ULN
   • AST of ALT ≤2,5 × ULN (indien abnormaal door levermetastase, ≤5 × ULN)
   • Urine-eiwit <2+; indien ≥2+, 24-uurs urine-eiwit ≤1 g

10. Stolling / bloedings-trombosestatus: Geen actieve bloeding en geen trombotische ziekte; patiënten kunnen in aanmerking komen als trombose is behandeld en stabiel gedurende ≥3 maanden. Moet voldoen:

    • INR ≤1,5 × ULN
    • APTT ≤1,5 × ULN
    • PT ≤1,5 × ULN

11. Schildklierfunctie binnen normaal bereik:

    • Vrij T4 12-22 pmol/L
    • Vrij T3 2,8-7,1 pmol/L
    • TSH 0,27-4,2 mIU/L
12. Bloeddrukvereiste (screening): Gemiddelde zittende bloeddruk 100-150 / 60-90 mmHg, en 24-uurs ambulante bloeddruk onder de drempel voor graad I hypertensie.
13. Anticonceptie / zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd): Moeten medisch goedgekeurde anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden erna; zwangerschapstest (serum- of urine-HCG negatief binnen 7 dagen voor inschrijving); geen borstvoeding.
14. Naleving: Bereid en in staat om studieprocedures en veiligheids- en overlevingsfollow-up na te leven.

Exclusiecriteria

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:

1. Geschiedenis van allergische aandoening, ernstige medicijnallergie, bekende allergie voor macromeleculaire eiwitproducten, of allergie voor Iparomlimab/Tuvonralimab (protocolbeschrijving verwees oorspronkelijk naar de Chinese medicijnnaam).
2. Cardiopulmonale insufficiëntie of lever-/nierinsufficiëntie waardoor CAPEOX niet kan worden verdragen; bekende allergie voor oxaliplatine of capecitabine.
3. Aanwezigheid van afstandsmetastase.

4. Een van de volgende complicaties:

   • Ernstige maag-darmbloeding, perforatie of maag-darmobstructie (inclusief paralytische ileus)
   • Symptomatische hartaandoening (inclusief onstabiele angina, myocardinfarct, hartfalen)
   • Ongecontroleerde diabetes, hypertensie of hypotensie
   • Ongecontroleerde diarree die dagelijkse activiteiten verstoort ondanks adequate behandeling
   • Gebruik van immunosuppressiva of systemische/absorbeerbare lokale steroïden voor immunosuppressie (>10 mg/dag prednison equivalent) en nog steeds in gebruik binnen 2 weken voor inschrijving

5. Slecht gecontroleerde cardiale symptomen of klinisch significante hartziekte, waaronder:

   • NYHA-klasse >II hartfalen
   • Onstabiele angina
   • Myocardinfarct binnen 1 jaar
   • Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling/interventie vereist
6. Eerdere of huidige schildklierdisfunctie die niet binnen normaal bereik kan worden gehouden met medicatie.
7. Gebruik van traditionele Chinese immuunmodulatoren binnen 2 weken voor behandeling, of ontvangst van systemische antitumortherapie (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, etc.) of TCM-antitumortherapie binnen 4 weken voor behandeling.
8. Actieve infectie, of onverklaarbare koorts >38,5°C tijdens screening of vóór eerste dosis (tumorgebonden koorts kan worden toegestaan naar oordeel van de onderzoeker).
9. Geschiedenis of huidige objectieve bewijs van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, stralingspneumonitis, medicijngebonden pneumonitis, bekende actieve longtuberculose, ernstig verminderde longfunctie, etc.
10. Aangeboren of verworven immunodeficiëntie, bv. HIV-infectie (HIV 1/2 antilichaam positief).
11. Acute of chronische actieve HBV: HBsAg(+) of HBcAb(+) vereist HBV DNA-test. Alleen in aanmerking als HBV DNA <2×10³ kopieën/ml of <200 IE/ml of onder LLOD; HBsAg(+) moet anti-HBV-therapie krijgen tijdens de studiebehandeling; HBcAb(+)/HBsAg(-)/anti-HBs(-) met negatieve virale belasting behoeft geen profylaxe maar wel nauwlettend toezicht.
12. Acute of chronische actieve HCV: HCV-antilichaam positief en HCV-RNA boven LLOD.
13. Ontvangst van levend vaccin binnen 4 weken voor studiemedicatie of verwachte noodzaak voor levende vaccinatie tijdens de studie.
14. Bekende geschiedenis van psychoactief middelenmisbruik of alcohol- of drugsverslaving.
15. Zwangere of borstvoedende vrouwen, of mannen/vrouwen die geen anticonceptie willen gebruiken.
16. Geschiedenis van allergie voor β-blokkers.
17. Astma, COPD of andere respiratoire aandoening die bronchusverwijdertherapie vereist.
18. Definitieve geschiedenis van hypertensie (zonder antihypertensiva: niet op dezelfde dag 3 metingen met SBP ≥140 mmHg en/of DBP ≥100 mmHg, of huidige antihypertensieve therapie).
19. Duidelijke geschiedenis van hypotensie; baseline SBP <90 mmHg of DBP <60 mmHg.
20. Elke andere aandoening die naar oordeel van de onderzoeker uitsluiting rechtvaardigt (bv. factoren die vroegtijdige beëindiging van studiedeelname kunnen forceren).