Étude clinique de phase I de l'injection de NouvNeu001 pour le traitement de la maladie de Parkinson modérée à avancée chez les patients ayant déjà subi une stimulation cérébrale profonde ou une chirurgie de lésion du noyau cérébral profond

Critères d'Inclusion :

1. Âge ≥18 ans et ≤70 ans, homme ou femme.
2. Le sujet comprend et accepte de se conformer aux procédures de l'étude, participe volontairement et signe le formulaire de consentement éclairé.
3. Maladie de Parkinson primaire (répondant aux critères diagnostiques de l'International Parkinson and Movement Disorder Society [MDS]), et le sujet a déjà subi une stimulation cérébrale profonde (DBS) ou une chirurgie de lésion du noyau cérébral profond.
4. Avec DBS désactivée, le score de l'examen moteur Partie III de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson du MDS (MDS-UPDRS-III) à l'état "off" est ≥30 ; et le test de challenge à la lévodopa est positif (taux d'amélioration du score UPDRS-III ≥30 %).
5. Capable de subir une neurochirurgie sous anesthésie, et capable de subir des examens CT/IRM/PET.
6. Lors du dépistage, avec DBS activée, le stade de Hoehn et Yahr modifié (Annexe 3) à l'état "off" est compris entre 2,5 et 4 (inclus), et avec DBS activée, le temps "off” quotidien n'est pas inférieur à 2 heures.
7. A reçu des doses stables de médicaments anti-parkinsoniens pendant au moins 4 semaines avant l'administration.
8. Valeurs de laboratoire acceptables obtenues pendant la période de dépistage et avant l'administration (Jour 0) : Numération absolue des neutrophiles ≥ limite inférieure de la normale (LLN) ; Numération des globules blancs ≥ LLN ; Numération plaquettaire ≥ LLN ; AST et ALT ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN ; Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN ; eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m².
9. Le sujet accepte de reporter toute autre procédure neurochirurgicale élective jusqu'à la fin de l'étude de suivi de 12 mois.
10. Le sujet accepte de ne pas participer à d'autres études cliniques interventionnelles dans les 12 mois suivant l'administration.
11. Le sujet accepte de ne recevoir aucun vaccin dans les 30 jours suivant l'administration.

Critères d'Exclusion :

1. Parkinsonisme atypique ou secondaire confirmé par l'investigateur comme étant causé par des médicaments, des troubles métaboliques ou d'autres conditions.
2. Présence d'une infection active persistante dans la zone de chirurgie cérébrale antérieure, fuite de liquide céphalorachidien (LCR) ou plaies non cicatrisées ; présence d'un dysfonctionnement d'un dispositif implanté, d'un déplacement d'électrode, etc., qui, selon le jugement de l'investigateur, présente un risque significatif pour le sujet ou affecte l'évaluation ; contre-indications à l'IRM (par exemple, implants intracrâniens, implants cochléaires, stimulateur cardiaque/défibrillateur, etc.) ; toute contre-indication à la chirurgie ou à l'anesthésie selon l'évaluation de l'investigateur ; ou d'autres conditions chirurgicales que l'investigateur estime pouvoir affecter la participation à cette étude.
3. Anomalies significatives sur la CT/IRM crânienne, y compris mais sans s'y limiter : malformation vasculaire cérébrale, œdème vasogénique, tumeur cérébrale, plus de 10 micro-saignements, lésions d'infarctus des ganglions de la base, etc., qui, selon le jugement de l'investigateur, augmentent significativement le risque chirurgical.
4. Antécédents de maladie cardiovasculaire sévère dans l'année précédant le dépistage, y compris mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV de la New York Heart Association, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche <35% par quelque méthode que ce soit), angor instable, infarctus du myocarde, anomalies de conduction cliniquement significatives (par exemple, fibrillation auriculaire instable), etc., qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent augmenter le risque chirurgical ou rendre le sujet inapte à participer.
5. Antécédents de tumeur maligne, ou réception de thérapie cellulaire ou de thérapie génique dans les 2 ans précédant le dépistage.
6. Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) active ou tendance hémorragique significative dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé, ou incapacité à arrêter les médicaments antiplaquettaires ou autres anticoagulants pendant au moins 5 jours avant la chirurgie.
7. Utilisation à long terme (≥14 jours) et à haute dose (prednisone ≥20 mg/jour ou dose équivalente d'autres glucocorticoïdes) de glucocorticoïdes ou d'immunosuppresseurs (sauf usage topique) dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé.
8. Antécédents de maladie psychiatrique qui, selon le jugement de l'investigateur, rendent le sujet inapte à participer ; ou antécédents d'idées suicidaires ou de tentative de suicide (y compris tentative réelle, tentative interrompue ou tentative avortée) au cours de l'année écoulée ou actuellement.
9. Utilisation de toxine botulique dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé.
10. Épilepsie active ou utilisation actuelle de médicaments antiépileptiques lors du dépistage.
11. Antécédents de démence ou de déficience cognitive sévère ; ou démence ou déficience cognitive évidente lors du dépistage ; score MDS-UPDRS Partie 1.1 (déficience cognitive) >3 lors du dépistage ; mauvaise conformité, incapacité à remplir précisément les journaux et/ou incapacité à signer le consentement éclairé en raison de la démence.
12. Dépression sévère, anxiété ou dysphagie sévère lors du dépistage.
13. Toute anomalie de laboratoire suivante lors du dépistage, y compris mais sans s'y limiter : Anomalies cliniquement significatives de la fonction de coagulation (temps de prothrombine ≥1,5 × ULN, temps de céphaline activée ≥1,5 × ULN) ; Anomalies immunologiques cliniquement significatives ou maladie auto-immune, jugées par l'investigateur comme inappropriées pour la participation à l'essai ; Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle toujours >160/100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur) et hypotension orthostatique sévère ; Diabète sucré mal contrôlé (HbA1c >9,0 %, ou glycémie à jeun [FPG] ≥11,1 mmol/L).
14. Autres maladies systémiques sévères, telles que le cœur pulmonaire, la bronchopneumopathie chronique obstructive sévère (BPCO) (VEMS% <50 %), etc.
15. Présence d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection syphilitique, infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), infection par le virus de l'hépatite B (VHB), infection tuberculeuse ou autre infection active que l'investigateur estime pouvoir affecter la participation du sujet à l'étude ou influencer les résultats de l'étude.
16. Dépendance à l'alcool ou dépistage positif de toxicomanie.
17. Contre-indication ou antécédents d'allergie aux médicaments utilisés pendant l'étude (par exemple, tacrolimus, lévodopa, etc.) ou à l'un de leurs composants ; allergie aux médicaments ci-dessus, à d'autres macrolides ; ou constitution allergique (par exemple, allergie à deux ou plusieurs médicaments ou aliments).
18. Femmes en âge de procréer qui n'ont pas subi de stérilisation/ne sont pas ménopausées/ne souhaitent pas utiliser une contraception médicalement reconnue efficace pendant 2 ans après l'administration du médicament à l'étude, et femmes allaitantes ; hommes qui n'ont pas subi de stérilisation/ne souhaitent pas utiliser une contraception médicalement reconnue efficace pendant 2 ans après l'administration du médicament à l'étude.
19. Réception d'une thérapie électroconvulsive dans les 30 jours précédant l'administration.
20. Participation actuelle à un autre essai clinique, ou participation à une autre étude clinique et réception d'un traitement interventionnel dans les 3 mois précédant l'administration.
21. Dyskinésie sévère dans les états "on” et "off" des médicaments.
22. Maladie grave ou faible conformité selon le jugement de l'investigateur, ou toute autre condition que l'investigateur estime pouvoir compromettre la sécurité du sujet ou affecter l'évaluation de l'étude.