Estudio clínico de fase I de la inyección NouvNeu001 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson moderada a avanzada en pacientes que se han sometido previamente a estimulación cerebral profunda o cirugía de lesión del núcleo cerebral profundo

Criterios de Inclusión:

1. Edad ≥18 años y ≤70 años, hombre o mujer.
   
2. El sujeto comprende y acepta cumplir con los procedimientos del estudio, participa voluntariamente y firma el consentimiento informado.
   
3. Enfermedad de Parkinson primaria (que cumple los criterios diagnósticos de la Sociedad Internacional de Parkinson y del Trastorno del Movimiento [MDS]), y el sujeto se ha sometido previamente a estimulación cerebral profunda (DBS) o cirugía lesional de núcleos profundos cerebrales.
   
4. Con DBS apagado, la puntuación del examen motor de la Parte III de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson del MDS (MDS-UPDRS-III) en estado "off" es ≥30; y la prueba de desafío con levodopa es positiva (tasa de mejora en la puntuación UPDRS-III ≥30%).
   
5. Capaz de someterse a neurocirugía con anestesia y a exámenes de CT/MRI/PET.
   
6. En la evaluación inicial, con DBS encendido, el estadio modificado de Hoehn y Yahr (Apéndice 3) en estado "off" está entre 2.5 y 4 (inclusive), y con DBS encendido, el tiempo diario "off" no es inferior a 2 horas.
   
7. Ha recibido dosis estables de medicamentos antiparkinsonianos durante al menos 4 semanas antes de la administración.
   
8. Valores de laboratorio aceptables obtenidos durante el período de selección y antes de la administración (Día 0): recuento absoluto de neutrófilos ≥ límite inferior de la normalidad (LIN); recuento de glóbulos blancos ≥ LIN; recuento de plaquetas ≥ LIN; AST y ALT ≤ 2.5 × límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN; creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN; eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m².
   
9. El sujeto acepta posponer cualquier otro procedimiento neuroquirúrgico electivo hasta completar el estudio de seguimiento de 12 meses.
   
10. El sujeto acepta no participar en ningún otro estudio clínico intervencionista dentro de los 12 meses posteriores a la administración.
    
11. El sujeto acepta no recibir ninguna vacuna dentro de los 30 días posteriores a la administración.
    

Criterios de Exclusión:

1. Parkinsonismo atípico o secundario confirmado por el investigador como causado por medicación, trastornos metabólicos u otras condiciones.
   
2. Presencia de infección activa persistente en el área de cirugía cerebral previa, fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) o heridas no cicatrizadas; presencia de mal funcionamiento del dispositivo implantado, desplazamiento del electrodo, etc., que a juicio del investigador suponga un riesgo significativo para el sujeto o afecte la evaluación; contraindicaciones para RM (p. ej., implantes intracraneales, implantes cocleares, marcapasos/desfibrilador cardíaco, etc.); cualquier contraindicación para cirugía o anestesia según evaluación del investigador; u otras condiciones quirúrgicas que el investigador considere que pueden afectar la participación en este estudio.
   
3. Anomalías significativas en CT/RM craneal, que incluyen pero no se limitan a: malformación vascular cerebral, edema vasogénico, tumor cerebral, más de 10 microhemorragias, lesiones de infarto cerebral de ganglios basales, etc., que a juicio del investigador aumenten significativamente el riesgo quirúrgico.
   
4. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave dentro del año anterior a la selección, que incluyen pero no se limitan a: insuficiencia cardíaca grave (Clase III o IV de la New York Heart Association, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35% por cualquier método), angina de pecho inestable, infarto de miocardio, anomalías de conducción clínicamente significativas (p. ej., fibrilación auricular inestable), etc., que a juicio del investigador puedan aumentar el riesgo quirúrgico o hagan al sujeto no apto para la participación.
   
5. Antecedentes de tumor maligno, o recepción de terapia celular o terapia génica dentro de los 2 años anteriores a la selección.
   
6. Coagulación intravascular diseminada (CID) activa o tendencia significativa al sangrado dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, o incapacidad para interrumpir medicamentos antiplaquetarios u otros anticoagulantes durante al menos 5 días antes de la cirugía.
   
7. Uso prolongado (≥14 días) y en dosis altas (prednisona ≥20 mg/día o dosis equivalente de otros glucocorticoides) de glucocorticoides o inmunosupresores (excluyendo uso tópico) dentro de los 3 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
   
8. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica que, a juicio del investigador, hagan al sujeto no apto para la participación; o antecedentes de ideas suicidas o intentos de suicidio (incluyendo intento real, intento interrumpido o intento abortado) en el último año o en la actualidad.
   
9. Uso de toxina botulínica dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.
   
10. Epilepsia activa o uso actual de fármacos antiepilépticos en la selección.
    
11. Antecedentes de demencia o deterioro cognitivo grave; o demencia o deterioro cognitivo evidente en la selección; puntuación MDS-UPDRS Parte 1.1 (deterioro cognitivo) >3 en la selección; mala adherencia, incapacidad para completar diarios con precisión y/o incapacidad para firmar el consentimiento informado debido a demencia.
    
12. Depresión severa, ansiedad severa o disfagia severa en la selección.
    
13. Cualquier hallazgo anormal de laboratorio en la selección, que incluye pero no se limita a: anomalías clínicamente significativas en la función de coagulación (tiempo de protrombina ≥1.5 × LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada ≥1.5 × LSN); anomalías inmunológicas clínicamente significativas o enfermedad autoinmune, evaluadas por el investigador como no aptas para la participación en el ensayo; hipertensión mal controlada (definida como presión arterial todavia >160/100 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo) e hipotensión ortostática grave; diabetes mellitus mal controlada (HbA1c >9.0%, o glucosa plasmática en ayunas [GPA] ≥11.1 mmol/L).
    
14. Otras enfermedades sistémicas graves, como cor pulmonale, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (FEV1% <50%), etc.
    
15. Presencia de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), infección por sífilis, infección activa por virus de hepatitis C (VHC), infección por virus de hepatitis B (VHB), infección por tuberculosis, u otras infecciones activas que el investigador considere que pueden afectar la participación del sujeto en el estudio o influir en los resultados del estudio.
    
16. Dependencia al alcohol, o cribado positivo de abuso de drogas.
    
17. Contraindicación o antecedentes de alergia a los medicamentos utilizados durante el estudio (p. ej., tacrolimus, levodopa, etc.) o a cualquiera de sus componentes; alergia a los fármacos anteriores, otros macrólidos; o constitución alérgica (p. ej., alergia a dos o más fármacos o alimentos).
    
18. Mujeres en edad fértil que no se hayan sometido a esterilización/no estén en posmenopausia/no estén dispuestas a usar anticoncepción efectiva reconocida médicamente durante 2 años después de la administración del fármaco del estudio, y mujeres en período de lactancia; hombres que no se hayan sometido a esterilización/no estén dispuestos a usar anticoncepción efectiva reconocida médicamente durante 2 años después de la administración del fármaco del estudio.
    
19. Recepción de terapia electroconvulsiva dentro de los 30 días anteriores a la administración.
    
20. Participación actual en otro ensayo clínico, o haber participado en otro estudio clínico y recibido tratamiento intervencionista dentro de los 3 meses anteriores a la administración.
    
21. Discinesia grave tanto en estados "on" como "off" de la medicación.
    
22. Enfermedad grave, o mala adherencia según juicio del investigador, o cualquier otra condición que el investigador considere que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o afectar la evaluación del estudio.