Estudo Clínico de Fase I da Injeção de NouvNeu001 para o Tratamento da Doença de Parkinson Moderada a Avançada em Pacientes que Já Foram Submetidos a Estimulação Cerebral Profunda ou Cirurgia de Lesão do Núcleo Cerebral Profundo

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos e ≤70 anos, masculino ou feminino.
2. O sujeito compreende e concorda em cumprir os procedimentos do estudo, participa voluntariamente e assina o termo de consentimento informado.
3. Doença de Parkinson primária (que cumpre os critérios de diagnóstico da Sociedade Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento [MDS]), e o sujeito foi submetido previamente a estimulação cerebral profunda (DBS) ou cirurgia de lesão do núcleo cerebral profundo.
4. Com DBS desligado, a pontuação do exame motor da Parte III da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da MDS (MDS-UPDRS-III) no estado "off" é ≥30; e o teste de desafio com levodopa é positivo (taxa de melhoria na pontuação UPDRS-III ≥30%).
5. Capaz de ser submetido a neurocirurgia sob anestesia, e capaz de realizar exames de TC/RM/PET.
6. Na triagem, com DBS ligado, o estágio de Hoehn e Yahr modificado (Apêndice 3) no estado "off" está entre 2,5 e 4 (inclusive), e com DBS ligado, o tempo diário "off" não é inferior a 2 horas.
7. Recebeu doses estáveis de medicamentos para a doença de Parkinson durante pelo menos 4 semanas antes da administração.
8. Valores laboratoriais aceitáveis obtidos durante o período de triagem e antes da administração (Dia 0): Contagem absoluta de neutrófilos ≥ limite inferior do normal (LLN); Contagem de leucócitos ≥ LLN; Contagem de plaquetas ≥ LLN; AST e ALT ≤ 2,5 × limite superior do normal (ULN); Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN; Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN; eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m².
9. O sujeito concorda em adiar qualquer outro procedimento neurocirúrgico eletivo até à conclusão do estudo de acompanhamento de 12 meses.
10. O sujeito concorda em não participar em qualquer outro estudo clínico intervencionista nos 12 meses após a administração.
11. O sujeito concorda em não receber quaisquer vacinas nos 30 dias após a administração.

Critérios de Exclusão:

1. Parkinsonismo atípico ou secundário confirmado pelo investigador como sendo causado por medicação, distúrbios metabólicos ou outras condições.
2. Presença de infeção ativa persistente na área da cirurgia cerebral anterior, fuga de líquido cefalorraquidiano (LCR) ou feridas não cicatrizadas; presença de mau funcionamento do dispositivo implantado, deslocamento do elétrodo, etc., que, na opinião do investigador, represente um risco significativo para o sujeito ou afete a avaliação; contraindicações para RM (por exemplo, implantes intracranianos, implantes cocleares, pacemaker/desfibrilhador cardíaco, etc.); quaisquer contraindicações para cirurgia ou anestesia avaliadas pelo investigador; ou outras condições cirúrgicas que o investigador acredite poderem afetar a participação neste estudo.
3. Anomalias significativas na TC/RM craniana, incluindo mas não se limitando a: malformação vascular cerebral, edema vasogénico, tumor cerebral, mais de 10 micro-hemorragias, lesões de enfarte dos gânglios da base, etc., que, na opinião do investigador, aumentem significativamente o risco cirúrgico.
4. História de doença cardiovascular grave nos 2 anos anteriores à triagem, incluindo mas não se limitando a: insuficiência cardíaca grave (Classe III ou IV da New York Heart Association, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <35% por qualquer método), angina de peito instável, enfarte do miocárdio, anomalias de condução clinicamente significativas (por exemplo, fibrilhação auricular instável), etc., que, na opinião do investigador, possam aumentar o risco cirúrgico ou tornar o sujeito inadequado para participação.
5. História de tumor maligno, ou receção de terapia celular ou terapia genética nos 2 anos anteriores à triagem.
6. Coagulação intravascular disseminada (CIVD) ativa ou tendência hemorrágica significativa nos 3 meses anteriores à assinatura do consentimento informado, ou incapacidade de interromper medicamentos antiplaquetários ou outros anticoagulantes pelo menos 5 dias antes da cirurgia.
7. Uso prolongado (≥14 dias) e em altas doses (prednisona ≥20 mg/dia ou dose equivalente de outros glucocorticoides) de glucocorticoides ou imunossupressores (excluindo uso tópico) nos 3 meses anteriores à assinatura do consentimento informado.
8. História de doença psiquiátrica que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para participação; ou história de ideação suicida ou tentativa de suicídio (incluindo tentativa real, tentativa interrompida ou tentativa abortada) no último ano ou atualmente.
9. Uso de toxina botulínica nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado.
10. Epilepsia ativa ou uso atual de medicamentos antiepilépticos na triagem.
11. História de demência ou défice cognitivo grave; ou demência ou défice cognitivo óbvio na triagem; pontuação MDS-UPDRS Parte 1.1 (défice cognitivo) >3 na triagem; má adesão, incapacidade de preencher corretamente os diários, e/ou incapacidade de assinar o consentimento informado devido a demência.
12. Depressão grave, ansiedade grave ou disfagia grave na triagem.
13. Qualquer uma das seguintes anomalias laboratoriais na triagem, incluindo mas não se limitando a: Anomalias clinicamente significativas na função de coagulação (tempo de protrombina ≥1,5 × ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada ≥1,5 × ULN); Anomalias imunológicas clinicamente significativas ou doença autoimune, avaliadas pelo investigador como inadequadas para participação no ensaio; Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial ainda >160/100 mmHg apesar do tratamento anti-hipertensivo) e hipotensão ortostática grave; Diabetes mellitus mal controlada (HbA1c >9,0%, ou glucose plasmática em jejum [GPJ] ≥11,1 mmol/L).
14. Outras doenças sistémicas graves, como cor pulmonale, doença pulmonar obstrutiva crónica grave (DPOC) (FEV1% <50%), etc.
15. Presença de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), infeção por sífilis, infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC), infeção pelo vírus da hepatite B (VHB), infeção por tuberculose ou outras infeções ativas que o investigador acredite poderem afetar a participação do sujeito no estudo ou influenciar os resultados do estudo.
16. Dependência de álcool ou rastreio positivo de abuso de drogas.
17. Contraindicação ou história de alergia a medicamentos utilizados durante o estudo (por exemplo, tacrolímus, levodopa, etc.) ou a qualquer um dos seus componentes; alergia aos medicamentos acima, outros macrólidos; ou constituição alérgica (por exemplo, alergia a dois ou mais medicamentos ou alimentos).
18. Mulheres em idade fértil que não foram esterilizadas/não estão na pós-menopausa/não estão dispostas a usar contraceção eficaz medicamente reconhecida por 2 anos após a administração do medicamento do estudo, e mulheres a amamentar; homens que não foram esterilizados/não estão dispostos a usar contraceção eficaz medicamente reconhecida por 2 anos após a administração do medicamento do estudo.
19. Receção de terapia eletroconvulsiva nos 30 dias anteriores à administração.
20. Atualmente a participar noutro ensaio clínico, ou ter participado noutro estudo clínico e recebido tratamento intervencionista nos 3 meses anteriores à administração.
21. Discinésia grave nos estados "on" e "off" da medicação.
22. Doença grave, ou má adesão avaliada pelo investigador, ou qualquer outra condição que o investigador acredite poder comprometer a segurança do sujeito ou afetar a avaliação do estudo.