1. fázisú vizsgálat a GS 9411 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának felmérésére cisztás fibrózisban (CF) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 18 és 65 év közötti férfiak és nők
• Azok a betegek, akiknél a CF diagnózist a következők legalább egyike igazolja:
• Kvantitatív pilokarpin iontoforézis teszttel dokumentált verejték-klorid ≥ 60 mekv/l VAGY
• Dokumentált verejték-nátrium teszt ≥ 60 mmol/L VAGY
• Rendellenes nazális potenciálkülönbség-teszt VAGY
• Legalább egy jól jellemzett betegséget okozó genetikai mutáció a CF transzmembrán konduktancia szabályozó (CFTR) génjében ÉS
• A CF-re jellemző kísérő tünetek
• Normál (vagy kóros, de klinikailag nem szignifikáns) elektrokardiogram (EKG)
• Normál intraokuláris nyomás (IOP) 10 és 21 Hgmm között a szűréskor.
• Normál (vagy kóros, de klinikailag nem szignifikáns) vérnyomás (BP) és pulzusszám (HR) magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek hiányában; ezeket azután mérik meg, hogy az alany 3 percig hanyatt feküdt; a normál vérnyomás 90-140 Hgmm szisztolés és 50-89 Hgmm diasztolés; a normál pulzusszám 40-100 ütés/perc (bpm)
• Képes jól kommunikálni a vizsgálóval és megfelelni a teljes vizsgálat követelményeinek
• A részvételhez való írásos beleegyezés megadása, amelyet az önkéntes hozzájárulási űrlapon aláírnak
• Nemdohányzóknak legalább 180 napig (6 hónapig) a szűrés előtt
• Hajlandónak kell tartózkodnia az alkoholfogyasztástól és a megerőltető testmozgástól a szűrést megelőző 48 órában, a kezdeti adagolást megelőző 72 órában és a vizsgálat alatt
• Knudson és munkatársai szerint az 1 másodperc alatti kényszerkilégzési térfogat (FEV1) ≥ 50% az életkorra, nemre és magasságra előre jelzett normális érték a szűréskor
• Stabil orális CF-gyógyszerek, dornáz alfa és fizioterápiás kezelések a szűrést megelőző 28 napban; azoknak az alanyoknak, akik profilaxis céljából folyamatos (nem kerékpáros) inhalációs antibiotikumot szednek, a szűrés előtt legalább 90 napig stabil adagolási rendet kell kapniuk ezekből a gyógyszerekből.
• Az alanyoknak minden ciklikus inhalációs antibiotikum-kezelés végfázisában kell lenniük
• A szűréskor negatívnak kell lennie a hepatitis B vírusra (HBV), a hepatitis C vírusra (HCV) és a humán immunhiány vírusra (HIV)
• A szexuálisan aktív férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy hatékony fogamzásgátlást (például óvszert) alkalmazzanak heteroszexuális közösülés során az -1. naptól a vizsgálat befejezéséig, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának dátumától számított legalább 90 napig folytatják.
• A férfi alanyoknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától az -1. naptól a vizsgálat befejezéséig, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának dátumától számított legalább 90 napig folytatniuk kell.
• Nem szoptató nőstények. A hormonpótló terápiában (ösztrogén/progeszteron) vagy fogamzásgátló kezelésben részesülő nőket a szűrés előtt legalább 90 napig stabilizálni kell a termékkel és az adaggal
• A nőknek negatív szérum gonadotropin terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor és az -1. napon
• A fogamzóképes korú nem terhes nőknek bele kell egyezniük, hogy nagyon hatékony (<1% sikertelenségi arányú) fogamzásgátlást alkalmaznak a szűrésből származó heteroszexuális közösülés során, a vizsgálat teljes ideje alatt, és legalább 30 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően.
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) < 60 ml/perc/1,73 m2 Szűréskor (a GFR-t a Cockcroft-Gault egyenlet alapján kell kiszámítani), valamint az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) értéke kisebb vagy egyenlő, mint a normál felső határának 3-szorosa (ULN)
• Mellkasröntgen szűréskor jelentős akut lelet nélkül (pl. infiltrátumok [lebenyes vagy diffúz intersticiális], pleurális folyadékgyülem, pneumothorax); vagy a szűrést megelőző 90 napon belül készült mellkas röntgen, CT vagy MRI akut lelet vagy jelentős interkurrens betegség nélkül; krónikus, stabil leletek (pl. krónikus hegesedés vagy atelektázia) megengedettek. A szűrés és az 1. nap között készített és értelmezett mellkas röntgenfelvétel is elfogadható a jogosultság megállapításához.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen vizsgálati gyógyszer vagy eszköz beadása a szűrést megelőző 28 napon belül
• Bármilyen új gyógyszer iránti igény a vizsgálati gyógyszer első adagolása előtti 28 napon belül, kivéve azokat, amelyekről a vezető kutató/klinikai vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem befolyásolják a vizsgálat eredményét.
• Azoknak az alanyoknak, akik rendszeresen használnak inhalációs hipertóniás sóoldatot, fel kell függeszteniük a kezelést legalább 14 nappal a klinikára való felvétel előtt és a vizsgálat idejére.
• Trimetoprim vagy nagy dózisú ibuprofén (> 800 mg/nap) alkalmazása az első adagolást megelőző 28 napon belül
• Súlyos mellékhatás vagy túlérzékenység bármely gyógyszerrel szemben
• Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot fennállása, amely a klinikai vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását
• Szoptató nőstények
• A légúti intolerancia a hipertóniás sóoldattal szemben
• A tüdőtranszplantáció története
• A Burkholderia cepacia pozitív teszt története
• A cirrhosis vagy ascites anamnézisében
• Klinikailag jelentős mellékvese betegség anamnézisében
• Klinikailag diagnosztizált pangásos szívelégtelenség, vagy dokumentált bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) ≤ 40%
• A glaukóma története
• A májenzimek metabolizmusát indukálni képes gyógyszerek és/vagy gyógynövénykészítmények (pl. barbiturátok, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, primidon vagy orbáncfű) 28 napon belül (vagy az indukáló szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb) fogyasztása a Szűrés
• Azok az alanyok, akiknek a szűrést megelőző 28 napban a következő gyógyszerek valamelyikére volt szükségük: diuretikumok (pl. spironolakton, amilorid, tiazid), ACE-gátlók, angiotenzin receptor blokkolók, orális kortikoszteroidok vagy magas vérnyomás elleni gyógyszerek
• 400 ml-nél nagyobb vér adományozása vagy elvesztése a szűrést megelőző 90 napon (3 hónapon belül)
• Nagy műtét a szűrést követő 180 napon belül (6 hónapon belül).
• A szűréskor és az -1. napon mért hemoglobinszint < 120 g/l nőknél vagy < 130 g/l férfiaknál
• A szűréskor és az -1. napon vett szérum kálium > 5 mekv/l
• Rossz vénás hozzáférés