Et fase 1-forsøg for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​GS 9411 hos personer med cystisk fibrose (CF)

Inklusionskriterier:

• Hanner og kvinder i alderen 18 til 65 år
• Patienter med diagnosen CF bekræftet af mindst én af følgende:
• Dokumenteret svedklorid ≥ 60 mEq/L ved kvantitativ pilocarpiniontoforesetest ELLER
• Dokumenteret svednatriumtest ≥ 60 mmol/L ELLER
• Unormal nasal potentialforskeltest ELLER
• Mindst én velkarakteriseret sygdomsfremkaldende genetisk mutation i CF-genet for transmembrankonduktansregulerende (CFTR) OG
• Ledsagende symptomer, der er karakteristiske for CF
• Normalt (eller unormalt, men ikke klinisk signifikant) elektrokardiogram (EKG)
• Normalt intraokulært tryk (IOP) mellem 10 og 21 mm Hg ved screening.
• Normalt (eller unormalt, men ikke klinisk signifikant) blodtryk (BP) og hjertefrekvens (HR) i fravær af nogen form for medicin mod hypertension; disse vil blive målt efter forsøgspersonen har hvilet på ryggen i 3 minutter; normal BP tages til at være 90 til 140 mm Hg systolisk og 50 til 89 mm Hg diastolisk; normal HR tages til at være 40 til 100 slag i minuttet (bpm)
• I stand til at kommunikere godt med investigator og overholde kravene i hele undersøgelsen
• Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke til deltagelse, som vist ved en underskrift på samtykkeerklæringen for frivillige
• Ikke-rygere i mindst 180 dage (6 måneder) før screening
• Skal være villig til at afholde sig fra alkohol og anstrengende motion i de 48 timer før screening, 72 timer før indledende dosering og under undersøgelsen
• Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % forudsagt normal for alder, køn og højde ved screening ifølge Knudson et al.
• Stabilt regime med oral CF-medicin, dornase alfa og fysioterapier i perioden 28 dage før screening; de forsøgspersoner, der tager kontinuerlige (ikke-cyklende) inhalationsantibiotika til profylakse, skal have et stabilt regime med disse lægemidler i mindst 90 dage før screening
• Forsøgspersoner skal være i off-fasen af ​​ethvert cyklisk inhaleret antibiotikabehandlingsregime
• Skal teste negativ for hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) og human immundefektvirus (HIV) ved screening
• Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge effektiv barriereprævention (f.eks. kondom) under heteroseksuelt samleje fra dag -1 gennem afslutningen af ​​undersøgelsen og fortsætte i mindst 90 dage fra datoen for sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Mandlige forsøgspersoner skal afstå fra sæddonation fra dag -1 gennem færdiggørelse af undersøgelsen og fortsætte i mindst 90 dage fra datoen for sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Ikke-agivende hunner. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (østrogen/progesteron) eller præventionsbehandling skal stabiliseres på et produkt og dosis i mindst 90 dage før screening
• Hunnerne skal have en negativ serum gonadotropin graviditetstest ved screening og dag -1
• Ikke-gravide kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention (<1 % fejlrate) under heteroseksuelt samleje fra screening gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 ved screening (GFR beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3× øvre normalgrænse (ULN)
• Røntgenbillede af thorax ved screening uden signifikante akutte fund (f.eks. infiltrater [lobar eller diffus interstitiel], pleural effusion, pneumothorax); eller røntgenbillede af thorax, CT eller MR opnået inden for de 90 dage forud for screening uden akutte fund eller væsentlige samtidige sygdomme; kroniske, stabile fund (f.eks. kronisk ardannelse eller atelektase) er tilladt. Et røntgenbillede af thorax opnået og fortolket mellem screening og dag 1 er også acceptabelt til at bestemme berettigelse.

Ekskluderingskriterier:

• Administration af ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr inden for de 28 dage før screening
• Et behov for ny medicin i løbet af perioden 28 dage før første dosering med forsøgslægemidlet, undtagen dem, som den primære investigator/kliniske investigator vurderer ikke at interferere med resultatet af undersøgelsen
• Forsøgspersoner, der rutinemæssigt bruger inhaleret hypertonisk saltvand, skal afbryde brugen i mindst 14 dage før klinikindlæggelse og i undersøgelsens varighed
• Brug af trimethoprim eller højdosis ibuprofen (> 800 mg/dag) i de 28 dage før første dosis
• Alvorlig bivirkning eller overfølsomhed over for ethvert lægemiddel
• Eksistensen af ​​enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som efter den kliniske efterforskers vurdering kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidlet
• Diegivende hunner
• Anamnese med luftvejsintolerance over for hypertonisk saltvand
• Historie om lungetransplantation
• Historien om en positiv test for Burkholderia cepacia
• Anamnese med skrumpelever eller ascites
• Anamnese med klinisk signifikant binyresygdom
• Anamnese med kongestiv hjertesvigt diagnosticeret klinisk eller med dokumenteret venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %
• Historien om glaukom
• Indtagelse af lægemidler og/eller urtepræparater, der er i stand til at inducere leverenzymmetabolisme (f.eks. barbiturater, rifampicin, carbamazepin, phenytoin, primidon eller perikon) inden for 28 dage (eller 5 halveringstider af inducerende middel, alt efter hvad der er længst) af screening
• Personer, der har behov for et af følgende lægemidler i de 28 dage før screening: diuretika (f.eks. spironolacton, amilorid, thiazid), ACE-hæmmere, angiotensinreceptorblokkere, orale kortikosteroider eller medicin mod hypertension
• Donation eller tab af mere end 400 ml blod i perioden 90 dage (3 måneder) før screening
• Større operation inden for 180 dage (6 måneder) efter screening
• Hæmoglobinniveauer < 120 g/l hos kvinder eller < 130 g/l hos mænd taget ved screening og på dag -1
• Serumkalium > 5 mEq/L taget ved screening og på dag -1
• Dårlig venøs adgang