评估 GS 9411 在囊性纤维化 (CF) 受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的 1 期试验

纳入标准：

• 18 至 65 岁的男性和女性
• 通过以下至少一项确认诊断为 CF 的患者：
• 通过定量毛果芸香碱离子电渗试验记录的汗液氯化物≥ 60 mEq/L 或
• 有记录的汗液钠测试 ≥ 60 mmol/L 或
• 异常鼻电位差测试或
• CF 跨膜电导调节 (CFTR) 基因中至少有一个特征明确的致病基因突变，并且
• CF的伴随症状特征
• 正常（或异常但无临床意义的）心电图 (ECG)
• 筛选时正常眼压 (IOP) 在 10 和 21 毫米汞柱之间。
• 在没有任何高血压药物的情况下正常（或异常但无临床意义）的血压 (BP) 和心率 (HR)；这些将在受试者仰卧休息 3 分钟后进行测量；正常血压为 90 至 140 毫米汞柱收缩压和 50 至 89 毫米汞柱舒张压；正常心率被认为是每分钟 40 到 100 次心跳 (bpm)
• 能够与研究者良好沟通并遵守整个研究的要求
• 如志愿者同意书上的签名所示，提供参与的书面知情同意书
• 筛选前至少 180 天（6 个月）不吸烟
• 必须愿意在筛选前 48 小时、初始给药前 72 小时和研究期间戒酒和剧烈运动
• 第 1 秒用力呼气容积 (FEV1) ≥ 50% 根据 Knudson 等人筛选时年龄、性别和身高的正常预测值
• 筛选前 28 天的稳定口服 CF 药物治疗方案、阿尔法链酶和物理疗法；那些服用连续（非循环）吸入抗生素进行预防的受试者必须在筛选前至少 90 天接受这些药物的稳定治疗方案
• 受试者必须处于任何周期性吸入抗生素治疗方案的关闭阶段
• 筛选时必须对乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 进行阴性检测
• 性活跃的男性受试者必须愿意在从第 -1 天到完成研究的异性性交期间使用有效的屏障避孕措施（例如，避孕套），并从最后一次服用研究药物之日起持续至少 90 天
• 从第 -1 天到完成研究，男性受试者必须避免捐精，并从最后一次研究药物给药之日起持续至少 90 天
• 非哺乳期女性。 接受激素替代疗法（雌激素/黄体酮）或避孕疗法的女性必须在筛选前至少 90 天稳定使用产品和剂量
• 女性在筛选和第 -1 天的血清促性腺激素妊娠试验必须呈阴性
• 具有生育潜力的未怀孕女性必须同意在从筛选开始的异性性交期间、整个研究期间以及最后一剂研究药物后至少 30 天内使用高效（<1% 失败率）避孕
• 肾小球滤过率 (GFR) < 60 mL/min/1.73m2 筛查时（GFR 使用 Cockcroft-Gault 方程计算），丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 小于或等于正常值上限 (ULN) 的 3 倍
• 筛选时的胸片没有明显的急性发现（例如，浸润[肺叶或弥漫性间质]、胸腔积液、气胸）；或筛查前 90 天内获得的胸片、CT 或 MRI，无急性发现或重大并发疾病；允许慢性、稳定的发现（例如，慢性疤痕或肺不张）。 在筛选和第 1 天之间获得和解读的胸片也可用于确定资格。

排除标准：

• 在筛选前 28 天内服用任何研究药物或设备
• 在首次服用研究药物之前的 28 天内需要任何新药物，但主要研究者/临床研究者认为不会干扰研究结果的药物除外
• 经常使用吸入性高渗盐水的受试者必须在入院前至少 14 天和研究期间停止使用
• 首次给药前 28 天内使用过甲氧苄氨嘧啶或高剂量布洛芬（> 800 毫克/天）
• 对任何药物有严重不良反应或超敏反应
• 根据临床研究者的判断，存在任何可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的手术或医疗状况
• 哺乳期女性
• 高渗盐水气道不耐受史
• 肺移植史
• 洋葱伯克霍尔德菌阳性检测史
• 肝硬化或腹水病史
• 具有临床意义的肾上腺疾病史
• 临床诊断的充血性心力衰竭病史或记录的左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%
• 青光眼史
• 在 28 天内（或诱导剂的 5 个半衰期，以较长者为准）服用能够诱导肝酶代谢的药物和/或草药制剂（例如，巴比妥类药物、利福平、卡马西平、苯妥英钠、扑米酮或圣约翰草）放映的
• 在筛选前 28 天内需要以下任何药物的受试者：利尿剂（例如螺内酯、阿米洛利、噻嗪）、ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、口服皮质类固醇或治疗高血压的药物
• 筛选前 90 天（3 个月）期间献血或失血超过 400 毫升
• 筛选后 180 天（6 个月）内进行大手术
• 在筛选和第 -1 天采集的女性血红蛋白水平 < 120 g/L 或男性 < 130 g/L
• 筛选时和第 -1 天的血清钾 > 5 mEq/L
• 静脉通路不良