Vaiheen 1 koe GS 9411:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on kystinen fibroosi (CF)

Sisällyttämiskriteerit:

• 18-65-vuotiaat miehet ja naiset
• Potilaat, joilla on CF-diagnoosi, jonka vahvistaa vähintään yksi seuraavista:
• Dokumentoitu hikikloridi ≥ 60 mekv/l kvantitatiivisella pilokarpiini-iontoforeesitestillä TAI
• Dokumentoitu hien natriumtesti ≥ 60 mmol/L TAI
• Epänormaali nenän potentiaalierotesti TAI
• Ainakin yksi hyvin karakterisoitu sairautta aiheuttava geneettinen mutaatio CF-transmembraanisen konduktanssin säätelygeenissä (CFTR) JA
• CF:lle tyypilliset oireet
• Normaali (tai epänormaali, mutta ei kliinisesti merkittävä) EKG (EKG)
• Normaali silmänsisäinen paine (IOP) 10-21 mm Hg seulonnassa.
• Normaali (tai epänormaali, mutta ei kliinisesti merkitsevä) verenpaine (BP) ja syke (HR) ilman verenpainelääkkeitä; nämä mitataan sen jälkeen, kun kohde on levännyt selällään 3 minuuttia; normaalin verenpaineen katsotaan olevan systolinen 90-140 mmHg ja diastolinen 50-89 mmHg; normaali syke on 40-100 lyöntiä minuutissa (bpm)
• Pystyy kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa ja noudattamaan koko tutkimuksen vaatimuksia
• Kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen, joka näkyy allekirjoituksella vapaaehtoisen suostumuslomakkeessa
• Tupakoimattomille vähintään 180 päivää (6 kuukautta) ennen seulontaa
• On oltava valmis pidättymään alkoholista ja rasittavasta liikunnasta 48 tuntia ennen seulontaa, 72 tuntia ennen ensimmäistä annostusta ja tutkimuksen aikana
• Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ≥ 50 % ennustettu normaali iän, sukupuolen ja pituuden suhteen seulonnassa Knudsonin et al.
• Vakaa hoito-ohjelma suun kautta otettavia CF-lääkkeitä, dornaasi alfaa ja fysioterapioita 28 päivän ajan ennen seulontaa; Niiden henkilöiden, jotka käyttävät jatkuvasti (ei pyöräileviä) inhaloitavia antibiootteja ennaltaehkäisyyn, on oltava näiden lääkkeiden vakaalla ohjelmalla vähintään 90 päivää ennen seulontaa
• Potilaiden on oltava syklisen inhaloitavan antibioottihoidon loppuvaiheessa
• Testin tulee olla negatiivinen hepatiitti B-viruksen (HBV), hepatiitti C-viruksen (HCV) ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen seulonnassa
• Seksuaalisesti aktiivisten miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään tehokasta esteehkäisyä (esim. kondomia) heteroseksuaalisen yhdynnän aikana päivästä -1 tutkimuksen loppuun asti ja jatkamaan vähintään 90 päivää viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Miespuolisten koehenkilöiden on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta päivästä -1 tutkimuksen loppuun asti ja jatkettava vähintään 90 päivää viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Imettämättömät naaraat. Naisten, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (estrogeeni/progesteroni) tai ehkäisyä, on stabiloitava tuotteella ja annoksella vähintään 90 päivää ennen seulontaa
• Naisilla on oltava negatiivinen seerumin gonadotropiiniraskaustesti seulonnassa ja päivänä -1
• Hedelmällisessä iässä olevien ei-raskaana olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta (alle 1 % epäonnistumisprosentti) ehkäisyä heteroseksuaalisen yhdynnän aikana seulonnan jälkeen, koko tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 seulonnassa (GFR lasketaan käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Rintakehän röntgenkuva seulonnassa ilman merkittäviä akuutteja löydöksiä (esim. infiltraatteja [lobar tai diffuusi interstitiaalinen], pleuraeffuusio, ilmarinta); tai rintakehän röntgenkuva, CT tai MRI, joka on saatu 90 päivän aikana ennen seulontaa ilman akuutteja löydöksiä tai merkittäviä sairauksia; krooniset, vakaat löydökset (esim. krooninen arpeutuminen tai atelektaasi) ovat sallittuja. Myös seulonnan ja päivän 1 välillä otettu ja tulkittu rintakehän röntgenkuva on hyväksyttävä kelpoisuuden määrittämiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen tai -laitteen antaminen 28 päivän aikana ennen seulontaa
• Uusien lääkkeiden tarve 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annostelua, paitsi ne, joiden päätutkija/kliininen tutkija katsoo, että ne eivät vaikuta tutkimuksen tulokseen
• Koehenkilöiden, jotka käyttävät rutiininomaisesti inhaloitavaa hypertonista suolaliuosta, on lopetettava käyttö vähintään 14 päiväksi ennen klinikalle tuloa ja tutkimuksen ajaksi
• Trimetopriimin tai suuriannoksisen ibuprofeenin (> 800 mg/vrk) käyttö 28 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta
• Vakava haittavaikutus tai yliherkkyys jollekin lääkkeelle
• Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka kliinisen tutkijan arvion mukaan saattaa häiritä lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä
• Imettävät naaraat
• Aiempi hengitysteiden intoleranssi hypertoniselle suolaliuokselle
• Keuhkonsiirron historia
• Burkholderia cepacia -testin positiivinen historia
• Kirroosi tai askites historia
• Kliinisesti merkittävä lisämunuaissairaus historiassa
• Aiemmin kliinisesti diagnosoitu kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 40 %
• Glaukooman historia
• Lääkkeiden ja/tai yrttivalmisteiden, jotka voivat indusoida maksaentsyymiaineenvaihduntaa (esim. barbituraatit, rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, primidoni tai mäkikuisma) nauttiminen 28 päivän (tai 5 indusoivan aineen puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi) kuluessa seulonnasta
• Potilaat, jotka tarvitsivat jotakin seuraavista lääkkeistä 28 päivän aikana ennen seulontaa: diureetit (esim. spironolaktoni, amiloridi, tiatsidi), ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat, oraaliset kortikosteroidit tai verenpainelääkkeet
• Yli 400 ml:n veren luovutus tai menetys 90 päivää (3 kuukautta) ennen seulontaa
• Suuri leikkaus 180 päivän (6 kuukauden) sisällä seulonnasta
• Hemoglobiinitasot < 120 g/l naisilla tai < 130 g/l miehillä seulonnassa ja päivänä -1
• Seerumin kalium > 5 mekv/l otettuna seulonnassa ja päivänä -1
• Huono laskimopääsy