Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von GS 9411 bei Patienten mit Mukoviszidose (CF)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von 18 bis 65 Jahren
• Patienten mit CF-Diagnose, bestätigt durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
• Dokumentierter Schweißchloridgehalt ≥ 60 mEq/L durch quantitativen Pilocarpin-Iontophoresetest ODER
• Dokumentierter Schweißnatriumtest ≥ 60 mmol/L ODER
• Abnormer nasaler Potenzialdifferenztest ODER
• Mindestens eine gut charakterisierte krankheitsverursachende genetische Mutation im CF-Transmembran-Leitfähigkeitsregulationsgen (CFTR) UND
• Begleitsymptome, die für CF charakteristisch sind
• Normales (oder abnormales, aber klinisch nicht signifikantes) Elektrokardiogramm (EKG)
• Normaler Augeninnendruck (IOD) zwischen 10 und 21 mm Hg beim Screening.
• Normaler (oder abnormaler, aber klinisch nicht signifikanter) Blutdruck (BP) und Herzfrequenz (HR) ohne Medikamente gegen Bluthochdruck; diese werden gemessen, nachdem die Testperson 3 Minuten lang auf dem Rücken gelegen hat; Als normaler Blutdruck wird ein systolischer Wert von 90 bis 140 mm Hg und ein diastolischer Wert von 50 bis 89 mm Hg angenommen. Als normale Herzfrequenz werden 40 bis 100 Schläge pro Minute (bpm) angenommen.
• Kann gut mit dem Prüfer kommunizieren und die Anforderungen der gesamten Studie erfüllen
• Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme, die durch eine Unterschrift auf dem Einverständnisformular des Freiwilligen nachgewiesen wird
• Nichtraucher seit mindestens 180 Tagen (6 Monaten) vor dem Screening
• Muss bereit sein, 48 Stunden vor dem Screening, 72 Stunden vor der ersten Dosierung und während der Studie auf Alkohol und anstrengende körperliche Betätigung zu verzichten
• Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50 % des vorhergesagten Normalwerts für Alter, Geschlecht und Größe beim Screening gemäß Knudson et al
• Stabile Behandlung mit oralen CF-Medikamenten, Dornase alfa und Physiotherapien für den Zeitraum 28 Tage vor dem Screening; Personen, die zur Prophylaxe kontinuierlich (nicht zyklisch) inhalative Antibiotika einnehmen, müssen vor dem Screening mindestens 90 Tage lang eine stabile Behandlung mit diesen Arzneimitteln erhalten
• Die Probanden müssen sich in der Off-Phase einer zyklischen Behandlung mit inhalativen Antibiotika befinden
• Beim Screening muss ein negativer Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und humanes Immundefizienzvirus (HIV) durchgeführt werden
• Männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, beim heterosexuellen Geschlechtsverkehr vom ersten Tag bis zum Abschluss der Studie und mindestens 90 Tage lang ab dem Datum der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Verhütungsmethode (z. B. Kondom) anzuwenden
• Männliche Probanden müssen vom ersten Tag bis zum Abschluss der Studie und für mindestens 90 Tage ab dem Datum der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende verzichten
• Nicht säugende Weibchen. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (Östrogen/Progesteron) oder eine Verhütungstherapie erhalten, müssen vor dem Screening mindestens 90 Tage lang auf ein Produkt und eine Dosis stabilisiert werden
• Bei Frauen muss beim Screening und am ersten Tag ein negativer Serum-Gonadotropin-Schwangerschaftstest vorliegen
• Nichtschwangere Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Screening, während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer hochwirksamen Verhütungsmethode (<1 % Versagensrate) beim heterosexuellen Geschlechtsverkehr zustimmen
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 beim Screening (GFR wird anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet) und Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Röntgenaufnahme des Brustkorbs beim Screening ohne signifikante akute Befunde (z. B. Infiltrate [lobär oder diffus interstitiell], Pleuraerguss, Pneumothorax); oder Röntgenaufnahme des Brustkorbs, CT oder MRT, die innerhalb der 90 Tage vor dem Screening ohne akute Befunde oder signifikante interkurrente Erkrankungen erstellt wurde; Chronische, stabile Befunde (z. B. chronische Narbenbildung oder Atelektasen) sind zulässig. Zur Feststellung der Eignung ist auch eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs zulässig, die zwischen dem Screening und Tag 1 angefertigt und ausgewertet wurde.

Ausschlusskriterien:

• Verabreichung von Prüfpräparaten oder -geräten in den 28 Tagen vor dem Screening
• Ein Bedarf an neuen Medikamenten während des Zeitraums von 28 Tagen vor der ersten Gabe des Studienmedikaments, mit Ausnahme derjenigen, die nach Ansicht des Hauptprüfers/klinischen Prüfers das Ergebnis der Studie nicht beeinträchtigen
• Probanden, die routinemäßig inhalierte hypertone Kochsalzlösung verwenden, müssen die Anwendung mindestens 14 Tage vor der Aufnahme in die Klinik und für die Dauer der Studie unterbrechen
• Verwendung von Trimethoprim oder hochdosiertem Ibuprofen (> 800 mg/Tag) während der 28 Tage vor der ersten Dosierung
• Schwerwiegende Nebenwirkungen oder Überempfindlichkeit gegen ein Medikament
• Vorliegen eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des klinischen Prüfers die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte
• Stillende Weibchen
• Vorgeschichte einer Atemwegsunverträglichkeit gegenüber hypertoner Kochsalzlösung
• Geschichte der Lungentransplantation
• Vorgeschichte eines positiven Tests auf Burkholderia cepacia
• Zirrhose oder Aszites in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Nebennierenerkrankung
• Vorgeschichte einer kongestiven Herzinsuffizienz, klinisch diagnostiziert oder mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %
• Geschichte des Glaukoms
• Konsum von Arzneimitteln und/oder Kräuterpräparaten, die den Leberenzymstoffwechsel induzieren können (z. B. Barbiturate, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon oder Johanniskraut) innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des induzierenden Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) des Screenings
• Probanden, die in den 28 Tagen vor dem Screening eines der folgenden Medikamente benötigen: Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Thiazid), ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, orale Kortikosteroide oder Medikamente gegen Bluthochdruck
• Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut im Zeitraum von 90 Tagen (3 Monaten) vor dem Screening
• Größere Operation innerhalb von 180 Tagen (6 Monaten) nach dem Screening
• Hämoglobinspiegel < 120 g/L bei Frauen oder < 130 g/L bei Männern, gemessen beim Screening und am Tag -1
• Serumkalium > 5 mEq/L, gemessen beim Screening und am Tag -1
• Schlechter venöser Zugang