Un essai de phase 1 pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du GS 9411 chez des sujets atteints de fibrose kystique (FK)

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes âgés de 18 à 65 ans
• Patients avec un diagnostic de mucoviscidose confirmé par au moins un des éléments suivants :
• Chlorure de sueur documenté ≥ 60 mEq/L par test quantitatif d'iontophorèse à la pilocarpine OU
• Test documenté de sodium dans la sueur ≥ 60 mmol/L OU
• Test de différence de potentiel nasal anormal OU
• Au moins une mutation génétique pathogène bien caractérisée dans le gène régulateur de la conductance transmembranaire (CFTR) de la FC ET
• Symptômes accompagnant la FK
• Électrocardiogramme (ECG) normal (ou anormal mais non cliniquement significatif)
• Pression intraoculaire normale (PIO) entre 10 et 21 mm Hg au dépistage.
• Tension artérielle (TA) et fréquence cardiaque (FC) normales (ou anormales mais non cliniquement significatives) en l'absence de tout médicament contre l'hypertension ; ceux-ci seront mesurés après que le sujet se soit reposé en décubitus dorsal pendant 3 minutes ; la TA normale est comprise entre 90 et 140 mm Hg en systolique et entre 50 et 89 mm Hg en diastolique ; La fréquence cardiaque normale est comprise entre 40 et 100 battements par minute (bpm)
• Capable de bien communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude
• Fourniture d'un consentement éclairé écrit pour participer, comme indiqué par une signature sur le formulaire de consentement du volontaire
• Non-fumeurs pendant au moins 180 jours (6 mois) avant le dépistage
• Doit être prêt à s'abstenir d'alcool et d'exercice intense pendant les 48 heures précédant le dépistage, 72 heures avant la dose initiale et pendant l'étude
• Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % de la normale prédite pour l'âge, le sexe et la taille au moment du dépistage selon Knudson et al
• Régime stable de médicaments oraux contre la FK, de dornase alfa et de physiothérapies pendant la période de 28 jours précédant le dépistage ; les sujets prenant des antibiotiques inhalés en continu (sans cycle) à titre prophylactique doivent suivre un régime stable de ces médicaments pendant au moins 90 jours avant le dépistage
• Les sujets doivent être hors phase de tout régime de traitement antibiotique inhalé cyclique
• Doit être testé négatif pour le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage
• Les sujets masculins qui sont sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception de barrière efficace (par exemple, un préservatif) pendant les rapports hétérosexuels du jour -1 jusqu'à la fin de l'étude et se poursuivre pendant au moins 90 jours à compter de la date de la dernière dose du médicament à l'étude
• Les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme du jour -1 jusqu'à la fin de l'étude et continuer pendant au moins 90 jours à compter de la date de la dernière dose du médicament à l'étude
• Femelles non allaitantes. Les femmes sous hormonothérapie substitutive (œstrogène/progestérone) ou thérapie contraceptive doivent être stabilisées sur un produit et une dose pendant au moins 90 jours avant le dépistage
• Les femmes doivent avoir un test de grossesse aux gonadotrophines sériques négatif lors du dépistage et du jour -1
• Les femmes non enceintes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (<1 % de taux d'échec) pendant les rapports hétérosexuels à partir du dépistage, tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 mL/min/1,73 m2 au dépistage (DFG à calculer à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault), et alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieures ou égales à 3 × limites supérieures de la normale (ULN)
• Radiographie thoracique au dépistage sans résultats aigus significatifs (par exemple, infiltrats [lobaire ou interstitiel diffus], épanchement pleural, pneumothorax ); ou radiographie thoracique, tomodensitométrie ou IRM obtenue dans les 90 jours précédant le dépistage sans signes aigus ni maladie intercurrente importante ; les signes chroniques et stables (par exemple, cicatrices chroniques ou atélectasie) sont autorisés. Une radiographie pulmonaire obtenue et interprétée entre le dépistage et le jour 1 est également acceptable pour déterminer l'éligibilité.

Critère d'exclusion:

• Administration de tout médicament ou appareil expérimental dans les 28 jours précédant le dépistage
• Un besoin de tout nouveau médicament pendant la période de 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de ceux jugés par l'investigateur principal/investigateur clinique comme n'interférant pas avec le résultat de l'étude
• Les sujets qui utilisent régulièrement une solution saline hypertonique inhalée doivent interrompre l'utilisation pendant au moins 14 jours avant l'admission à la clinique et pendant la durée de l'étude
• Utilisation de triméthoprime ou d'ibuprofène à forte dose (> 800 mg/jour) pendant les 28 jours précédant la première dose
• Réaction indésirable grave ou hypersensibilité à tout médicament
• Existence de toute condition chirurgicale ou médicale qui, de l'avis de l'investigateur clinique, pourrait interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament
• Femelles allaitantes
• Antécédents d'intolérance des voies respiratoires au sérum physiologique hypertonique
• Antécédents de transplantation pulmonaire
• Antécédents de test positif pour Burkholderia cepacia
• Antécédents de cirrhose ou d'ascite
• Antécédents de maladie surrénalienne cliniquement significative
• Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive diagnostiquée cliniquement ou avec fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) ≤ 40 %
• Antécédents de glaucome
• Consommation de médicaments et/ou de préparations à base de plantes capables d'induire le métabolisme des enzymes hépatiques (p. du dépistage
• Sujets nécessitant l'un des médicaments suivants dans les 28 jours précédant le dépistage : diurétiques (par exemple, spironolactone, amiloride, thiazide), inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, corticostéroïdes oraux ou médicaments contre l'hypertension
• Don ou perte de plus de 400 ml de sang au cours de la période de 90 jours (3 mois) précédant le dépistage
• Chirurgie majeure dans les 180 jours (6 mois) suivant le dépistage
• Taux d'hémoglobine < 120 g/L chez les femmes ou < 130 g/L chez les hommes lors de la sélection et au jour -1
• Potassium sérique> 5 mEq / L pris lors du dépistage et au jour -1
• Mauvais accès veineux