En fase 1-studie for å vurdere sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til GS 9411 hos personer med cystisk fibrose (CF)

Inklusjonskriterier:

• Hanner og kvinner i alderen 18 til 65 år
• Pasienter med diagnosen CF bekreftet av minst ett av følgende:
• Dokumentert svetteklorid ≥ 60 mEq/L ved kvantitativ pilokarpiniontoforesetest ELLER
• Dokumentert svette natriumtest ≥ 60 mmol/L ELLER
• Unormal nesepotensialforskjellstest ELLER
• Minst én godt karakterisert sykdomsfremkallende genetisk mutasjon i CF-genet for transmembrankonduktans (CFTR) OG
• Medfølgende symptomer karakteristiske for CF
• Normalt (eller unormalt, men ikke klinisk signifikant) elektrokardiogram (EKG)
• Normalt intraokulært trykk (IOP) mellom 10 og 21 mm Hg ved screening.
• Normalt (eller unormalt, men ikke klinisk signifikant) blodtrykk (BP) og hjertefrekvens (HR) i fravær av medisiner for hypertensjon; disse vil bli målt etter at forsøkspersonen har hvilt på rygg i 3 minutter; normal BP antas å være 90 til 140 mm Hg systolisk og 50 til 89 mm Hg diastolisk; normal HR antas å være 40 til 100 slag per minutt (bpm)
• Kunne kommunisere godt med etterforskeren og oppfylle kravene til hele studien
• Gi skriftlig informert samtykke til å delta som vist ved en signatur på samtykkeskjemaet for frivillige
• Ikke-røykere i minst 180 dager (6 måneder) før screening
• Må være villig til å avstå fra alkohol og hard trening i løpet av de 48 timene før screening, 72 timer før initial dosering og under studien
• Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % spådd normalt for alder, kjønn og høyde ved screening i henhold til Knudson et al.
• Stabilt regime med orale CF-medisiner, dornase alfa og fysioterapi i perioden 28 dager før screening; de forsøkspersonene som tar kontinuerlig (ikke-syklende) inhalasjonsantibiotika for profylakse, må ha et stabilt regime med disse legemidlene i minst 90 dager før screening
• Forsøkspersonene må være i off-fasen av ethvert syklisk inhalasjonsantibiotikabehandlingsregime
• Må teste negativt for hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) og humant immunsviktvirus (HIV) ved screening
• Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive må være villige til å bruke effektiv barriereprevensjon (f.eks. kondom) under heteroseksuelt samleie fra dag -1 gjennom fullføring av studien og fortsette i minst 90 dager fra datoen for siste dose av studiemedikamentet
• Mannlige forsøkspersoner må avstå fra sæddonasjon fra dag -1 gjennom fullføring av studien og fortsette i minst 90 dager fra datoen for siste dose av studiemedikamentet
• Ikke-ammende hunner. Kvinner på hormonbehandling (østrogen/progesteron) eller prevensjonsbehandling må stabiliseres på et produkt og dose i minst 90 dager før screening
• Kvinner må ha en negativ serum gonadotropin graviditetstest ved screening og dag -1
• Ikke-gravide kvinner i fertil alder må godta å bruke svært effektiv (<1 % feilrate) prevensjon under heteroseksuelt samleie fra screening, gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på < 60 mL/min/1,73m2 ved screening (GFR beregnes ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen), og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 3× øvre normalgrense (ULN)
• Røntgen av thorax ved screening uten signifikante akutte funn (f.eks. infiltrater [lobar eller diffus interstitiell], pleural effusjon, pneumothorax); eller røntgen av thorax, CT eller MR tatt i løpet av de 90 dagene før screening uten akutte funn eller betydelige samtidige sykdommer; kroniske, stabile funn (f.eks. kronisk arrdannelse eller atelektase) er tillatt. Et røntgenbilde av thorax innhentet og tolket mellom screening og dag 1 er også akseptabelt for å avgjøre kvalifisering.

Ekskluderingskriterier:

• Administrering av undersøkelsesmedisin eller utstyr i løpet av 28 dager før screening
• Et behov for ny medisin i løpet av perioden 28 dager før første dosering med studiemedikamentet, bortsett fra de som av hovedetterforskeren/klinisk etterforsker anses å ikke forstyrre resultatet av studien
• Pasienter som rutinemessig bruker inhalert hypertonisk saltvann må avslutte bruken i minst 14 dager før klinikkinnleggelse og i løpet av studien
• Bruk av trimetoprim eller høydose ibuprofen (> 800 mg/dag) i løpet av de 28 dagene før første dosering
• Alvorlig bivirkning eller overfølsomhet overfor et hvilket som helst medikament
• Eksistensen av enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som, etter den kliniske etterforskerens vurdering, kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidlet
• Ammende hunner
• Historie om luftveisintoleranse overfor hypertonisk saltvann
• Historie om lungetransplantasjon
• Historie om en positiv test for Burkholderia cepacia
• Historie med skrumplever eller ascites
• Anamnese med klinisk signifikant binyrebarksykdom
• Anamnese med kongestiv hjertesvikt diagnostisert klinisk eller med dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 %
• Historie om glaukom
• Inntak av legemidler og/eller urtepreparater som er i stand til å indusere leverenzymmetabolisme (f.eks. barbiturater, rifampicin, karbamazepin, fenytoin, primidon eller johannesurt) innen 28 dager (eller 5 halveringstider av induseringsmiddel, avhengig av hva som er lengst) av screening
• Personer som trenger noen av følgende legemidler i løpet av 28 dager før screening: diuretika (f.eks. spironolakton, amilorid, tiazid), ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere, orale kortikosteroider eller medisiner mot hypertensjon
• Donasjon eller tap av mer enn 400 ml blod i perioden 90 dager (3 måneder) før screening
• Større operasjon innen 180 dager (6 måneder) etter screening
• Hemoglobinnivåer < 120 g/l hos kvinner eller < 130 g/l hos menn tatt ved screening og på dag -1
• Serumkalium > 5 mEq/L tatt ved screening og på dag -1
• Dårlig venetilgang