Próba fazy 1 mająca na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki GS 9411 u pacjentów z mukowiscydozą (CF)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 65 lat
• Pacjenci z rozpoznaniem mukowiscydozy potwierdzonym przez co najmniej jedno z poniższych:
• Udokumentowane stężenie chlorków w pocie ≥ 60 mEq/l za pomocą ilościowego testu jonoforezy pilokarpiny LUB
• Udokumentowany test sodu w pocie ≥ 60 mmol/L LUB
• Nieprawidłowy test różnicy potencjałów w nosie LUB
• Co najmniej jedna dobrze scharakteryzowana mutacja genetyczna powodująca chorobę w genie regulującym przewodnictwo przezbłonowe CF (CFTR) ORAZ
• Towarzyszące objawy charakterystyczne dla mukowiscydozy
• Normalny (lub nieprawidłowy, ale nieistotny klinicznie) elektrokardiogram (EKG)
• Normalne ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) między 10 a 21 mm Hg podczas badania przesiewowego.
• Normalne (lub nieprawidłowe, ale nieistotne klinicznie) ciśnienie krwi (BP) i tętno (HR) przy braku jakichkolwiek leków na nadciśnienie; zostaną one zmierzone po 3 minutach odpoczynku pacjenta w pozycji leżącej; przyjmuje się, że prawidłowe BP wynosi od 90 do 140 mm Hg skurczowe i od 50 do 89 mm Hg rozkurczowe; przyjmuje się, że normalne tętno wynosi od 40 do 100 uderzeń na minutę (bpm)
• Potrafi dobrze komunikować się z badaczem i spełniać wymagania całego badania
• Dostarczenie pisemnej świadomej zgody na udział, o czym świadczy podpis na formularzu zgody wolontariusza
• Osoby niepalące przez co najmniej 180 dni (6 miesięcy) przed badaniem przesiewowym
• Musi być gotowy do powstrzymania się od alkoholu i forsownych ćwiczeń w ciągu 48 godzin przed badaniem przesiewowym, 72 godziny przed podaniem początkowej dawki i podczas badania
• Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% wartości należnej dla wieku, płci i wzrostu podczas badania przesiewowego według Knudsona i wsp.
• Stały schemat doustnych leków na mukowiscydozę, dornazy alfa i fizjoterapii przez okres 28 dni przed badaniem przesiewowym; osoby przyjmujące profilaktycznie antybiotyki wziewne w sposób ciągły (bez cykli) muszą przyjmować te leki w stałym schemacie przez co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym
• Pacjenci muszą znajdować się w fazie wyłączenia jakiegokolwiek cyklicznego schematu leczenia antybiotykami wziewnymi
• Musi mieć ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badań przesiewowych
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą być chętni do stosowania skutecznej antykoncepcji mechanicznej (np. prezerwatywy) podczas stosunku heteroseksualnego od dnia -1 do zakończenia badania i kontynuować przez co najmniej 90 dni od daty przyjęcia ostatniej dawki badanego leku
• Mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia od dnia -1 do zakończenia badania i kontynuować przez co najmniej 90 dni od daty podania ostatniej dawki badanego leku
• Samice niebędące w okresie laktacji. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (estrogen/progesteron) lub terapię antykoncepcyjną muszą być ustabilizowane produktem i dawką przez co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym
• Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z gonadotropiną w surowicy podczas badania przesiewowego i dnia -1
• Nieciężarne kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1%) podczas stosunku heteroseksualnego z badania przesiewowego, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 podczas badania przesiewowego (GFR należy obliczyć za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) oraz aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) mniejsze lub równe 3× górnej granicy normy (GGN)
• Zdjęcie RTG klatki piersiowej podczas badania przesiewowego bez istotnych zmian ostrych (np. nacieków [płatowych lub rozsianych śródmiąższowych], wysięku opłucnowego, odmy opłucnowej); lub zdjęcie RTG klatki piersiowej, tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego wykonane w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym bez ostrych objawów lub istotnej współistniejącej choroby; dopuszczalne są przewlekłe, stabilne wyniki (np. przewlekłe bliznowacenie lub niedodma). Zdjęcie RTG klatki piersiowej uzyskane i zinterpretowane między badaniem przesiewowym a dniem 1 jest również dopuszczalne w celu określenia kwalifikowalności.

Kryteria wyłączenia:

• Podanie jakiegokolwiek badanego leku lub urządzenia w ciągu 28 dni poprzedzających badanie przesiewowe
• Zapotrzebowanie na jakiekolwiek nowe leki w okresie 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem leków uznanych przez głównego badacza/badacza klinicznego za niewpływające na wynik badania
• Pacjenci, którzy rutynowo stosują wziewną hipertoniczną sól fizjologiczną, muszą zaprzestać stosowania przez co najmniej 14 dni przed przyjęciem do kliniki i na czas trwania badania
• Stosowanie trimetoprimu lub dużej dawki ibuprofenu (> 800 mg/dobę) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką
• Poważna reakcja niepożądana lub nadwrażliwość na jakikolwiek lek
• Występowanie jakiegokolwiek schorzenia chirurgicznego lub medycznego, które w ocenie badacza klinicznego może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku
• Samice w okresie laktacji
• Historia nietolerancji dróg oddechowych na hipertoniczny roztwór soli
• Historia transplantacji płuc
• Historia pozytywnego testu na Burkholderia cepacia
• Historia marskości wątroby lub wodobrzusza
• Historia klinicznie istotnej choroby nadnerczy
• Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie klinicznie lub z udokumentowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 40%
• Historia jaskry
• Przyjmowanie leków i/lub preparatów ziołowych, które mogą indukować metabolizm enzymów wątrobowych (np. barbiturany, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, prymidon lub ziele dziurawca) w ciągu 28 dni (lub 5 okresów półtrwania czynnika indukującego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) badań przesiewowych
• Osoby wymagające któregokolwiek z następujących leków w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym: leki moczopędne (np. spironolakton, amiloryd, tiazyd), inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny, doustne kortykosteroidy lub leki na nadciśnienie
• Oddanie lub utrata ponad 400 ml krwi w okresie 90 dni (3 miesiące) przed badaniem przesiewowym
• Poważna operacja w ciągu 180 dni (6 miesięcy) od badania przesiewowego
• Stężenia hemoglobiny < 120 g/l u kobiet lub < 130 g/l u mężczyzn pobrane podczas badania przesiewowego i w dniu -1
• Stężenie potasu w surowicy > 5 mEq/l pobrane podczas badania przesiewowego iw dniu -1
• Słaby dostęp żylny