En fas 1-studie för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för GS 9411 hos patienter med cystisk fibros (CF)

Inklusionskriterier:

• Hanar och kvinnor i åldern 18 till 65 år
• Patienter med diagnosen CF som bekräftas av minst ett av följande:
• Dokumenterad svettklorid ≥ 60 mEq/L genom kvantitativt pilokarpinjontoforestest ELLER
• Dokumenterat svettnatriumtest ≥ 60 mmol/L ELLER
• Test av onormal nasal potentialskillnad ELLER
• Minst en välkarakteriserad sjukdomsorsakande genetisk mutation i CF-genen för transmembrankonduktans (CFTR) OCH
• Medföljande symtom som är karakteristiska för CF
• Normalt (eller onormalt men inte kliniskt signifikant) elektrokardiogram (EKG)
• Normalt intraokulärt tryck (IOP) mellan 10 och 21 mm Hg vid screening.
• Normalt (eller onormalt men inte kliniskt signifikant) blodtryck (BP) och hjärtfrekvens (HR) i frånvaro av några mediciner mot hypertoni; dessa kommer att mätas efter att patienten har vilat på rygg i 3 minuter; normalt blodtryck antas vara 90 till 140 mm Hg systoliskt och 50 till 89 mm Hg diastoliskt; normal HR antas vara 40 till 100 slag per minut (bpm)
• Kunna kommunicera väl med utredaren och uppfylla kraven i hela studien
• Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke att delta, vilket framgår av en underskrift på frivilligsamtyckesformuläret
• Icke-rökare i minst 180 dagar (6 månader) före screening
• Måste vara villig att avstå från alkohol och ansträngande träning under 48 timmar före screening, 72 timmar före initial dosering och under studien
• Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % förutspått normal för ålder, kön och längd vid screening enligt Knudson et al.
• Stabil regim av orala CF-mediciner, dornase alfa och fysioterapier under perioden 28 dagar före screening; de försökspersoner som tar kontinuerliga (icke-cyklande) inhalerade antibiotika för profylax måste ha en stabil behandlingsregim av dessa läkemedel i minst 90 dagar före screening
• Försökspersoner måste vara i off-fas av alla cykliska inhalerade antibiotikabehandlingsregimer
• Måste testa negativt för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) och humant immunbristvirus (HIV) vid screening
• Manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva måste vara villiga att använda effektiva barriärpreventivmedel (t.ex. kondom) under heterosexuellt samlag från dag -1 genom avslutad studie och fortsätta i minst 90 dagar från datumet för sista dosen av studieläkemedlet
• Manliga försökspersoner måste avstå från spermiedonation från dag -1 genom att avsluta studien och fortsätta i minst 90 dagar från datumet för sista dosen av studieläkemedlet
• Icke ammande honor. Kvinnor på hormonbehandling (östrogen/progesteron) eller preventivmedelsbehandling måste stabiliseras på en produkt och dos i minst 90 dagar före screening
• Kvinnor måste ha ett negativt serumgonadotropingraviditetstest vid screening och dag -1
• Icke-gravida kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmedel (<1 % misslyckande) under heterosexuellt samlag från screening, under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vid screening (GFR ska beräknas med Cockcroft-Gaults ekvation), och alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3× övre normala gränser (ULN)
• Röntgen av bröstet vid screening utan signifikanta akuta fynd (t.ex. infiltrat [lobar eller diffus interstitiell], pleurautgjutning, pneumothorax); eller lungröntgen, CT eller MRT som erhållits inom de 90 dagarna före screening utan akuta fynd eller betydande interkurrent sjukdom; kroniska, stabila fynd (t.ex. kronisk ärrbildning eller atelektas) är tillåtna. En lungröntgenbild som erhållits och tolkats mellan screening och dag 1 är också acceptabel för att fastställa behörighet.

Exklusions kriterier:

• Administrering av något prövningsläkemedel eller enhet inom 28 dagar före screening
• Ett behov av ny medicin under perioden 28 dagar före första dosering med studieläkemedlet, förutom de som av huvudprövare/klinisk utredare bedöms inte störa studiens resultat
• Försökspersoner som rutinmässigt använder inhalerad hyperton saltlösning måste avbryta användningen i minst 14 dagar före klinikinläggning och under hela studien
• Användning av trimetoprim eller högdos ibuprofen (> 800 mg/dag) under de 28 dagarna före första doseringen
• Allvarliga biverkningar eller överkänslighet mot något läkemedel
• Förekomst av något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som, enligt den kliniska utredarens bedömning, kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedlet
• Ammande honor
• Historik av luftvägsintolerans mot hyperton saltlösning
• Historien om lungtransplantation
• Historik om ett positivt test för Burkholderia cepacia
• Historik av cirros eller ascites
• Historik av kliniskt signifikant binjuresjukdom
• Historik av kongestiv hjärtsvikt diagnostiserad kliniskt eller med dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %
• Historia om glaukom
• Konsumtion av läkemedel och/eller växtbaserade preparat som kan inducera leverenzymmetabolism (t.ex. barbiturater, rifampicin, karbamazepin, fenytoin, primidon eller johannesört) inom 28 dagar (eller 5 halveringstider av inducerande medel, beroende på vilket som är längst) av screening
• Personer som behöver något av följande läkemedel under de 28 dagarna före screening: diuretika (t.ex. spironolakton, amilorid, tiazid), ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, orala kortikosteroider eller läkemedel mot hypertoni
• Donation eller förlust av mer än 400 ml blod under perioden 90 dagar (3 månader) före screening
• Stor operation inom 180 dagar (6 månader) efter screening
• Hemoglobinnivåer < 120 g/L hos kvinnor eller < 130 g/L hos män tagna vid screening och dag -1
• Serumkalium > 5 mekv/l taget vid screening och dag -1
• Dålig venös tillgång