Een fase 1-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GS 9411 te beoordelen bij proefpersonen met cystische fibrose (CF)

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen van 18 tot 65 jaar
• Patiënten met de diagnose CF bevestigd door ten minste een van de volgende:
• Gedocumenteerd zweetchloride ≥ 60 mEq/L door kwantitatieve pilocarpine-iontoforesetest OF
• Gedocumenteerde zweetnatriumtest ≥ 60 mmol/L OF
• Abnormale nasale potentiaalverschiltest OF
• Ten minste één goed gekarakteriseerde ziekteverwekkende genetische mutatie in het CF transmembraan conductantie regulerende (CFTR) gen EN
• Begeleidende symptomen die kenmerkend zijn voor CF
• Normaal (of abnormaal maar niet klinisch significant) elektrocardiogram (ECG)
• Normale intraoculaire druk (IOP) tussen 10 en 21 mm Hg bij screening.
• Normale (of abnormale maar niet klinisch significante) bloeddruk (BP) en hartslag (HR) bij afwezigheid van medicatie voor hypertensie; deze worden gemeten nadat de proefpersoon 3 minuten op zijn rug heeft gelegen; normale bloeddruk wordt verondersteld 90 tot 140 mm Hg systolisch en 50 tot 89 mm Hg diastolisch te zijn; normale HR wordt verondersteld 40 tot 100 slagen per minuut (bpm) te zijn
• Goed kunnen communiceren met de onderzoeker en kunnen voldoen aan de eisen van het gehele onderzoek
• Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen, zoals blijkt uit een handtekening op het toestemmingsformulier voor vrijwilligers
• Niet-rokers gedurende ten minste 180 dagen (6 maanden) voorafgaand aan de screening
• Moet bereid zijn zich te onthouden van alcohol en zware inspanning gedurende de 48 uur voorafgaand aan de screening, 72 uur voorafgaand aan de eerste dosering en tijdens het onderzoek
• Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 50% voorspeld normaal voor leeftijd, geslacht en lengte bij screening volgens Knudson et al
• Stabiel regime van orale CF-medicatie, dornase alfa en fysiotherapie gedurende de periode 28 dagen voorafgaand aan de screening; die proefpersonen die continue (niet-cyclische) geïnhaleerde antibiotica gebruiken voor profylaxe, moeten gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening een stabiel regime van deze geneesmiddelen hebben
• Proefpersonen moeten zich in de off-fase van elk cyclisch behandelingsregime met geïnhaleerde antibiotica bevinden
• Moet bij screening negatief testen op hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn om effectieve barrière-anticonceptie (bijv. condoom) te gebruiken tijdens heteroseksuele omgang vanaf dag -1 tot en met voltooiing van het onderzoek en dit gedurende ten minste 90 dagen vanaf de datum van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen moeten zich onthouden van spermadonatie vanaf dag -1 tot en met voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen vanaf de datum van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Niet-zogende vrouwtjes. Vrouwen die hormonale substitutietherapie (oestrogeen/progesteron) of anticonceptietherapie ondergaan, moeten gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening gestabiliseerd zijn op een product en dosis
• Vrouwtjes moeten een negatieve serumgonadotropine-zwangerschapstest hebben bij screening en dag -1
• Niet-zwangere vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om zeer effectieve (<1% faalpercentage) anticonceptie te gebruiken tijdens heteroseksuele omgang vanaf de screening, gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van < 60 ml/min/1,73 m2 bij screening (GFR te berekenen met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking), en alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) kleiner dan of gelijk aan 3× bovengrens van normaal (ULN)
• Röntgenfoto van de borst bij screening zonder significante acute bevindingen (bijv. infiltraten [lobair of diffuus interstitieel], pleurale effusie, pneumothorax); of thoraxfoto, CT of MRI verkregen binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening zonder acute bevindingen of significante bijkomende ziekte; chronische, stabiele bevindingen (bijvoorbeeld chronische littekens of atelectase) zijn toegestaan. Een thoraxfoto die is verkregen en geïnterpreteerd tussen de screening en dag 1 is ook acceptabel om te bepalen of u in aanmerking komt.

Uitsluitingscriteria:

• Toediening van een onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel in de 28 dagen voorafgaand aan de screening
• De behoefte aan nieuwe medicatie gedurende de periode van 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve degene die volgens de hoofdonderzoeker/klinisch onderzoeker de uitkomst van de studie niet beïnvloeden
• Proefpersonen die routinematig geïnhaleerde hypertone zoutoplossing gebruiken, moeten het gebruik ervan staken gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan opname in de kliniek en voor de duur van het onderzoek
• Gebruik van trimethoprim of hoge dosis ibuprofen (> 800 mg/dag) gedurende de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering
• Ernstige bijwerking of overgevoeligheid voor een geneesmiddel
• Bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die, naar het oordeel van de klinische onderzoeker, de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het geneesmiddel zou kunnen verstoren
• Zogende vrouwtjes
• Geschiedenis van luchtwegintolerantie voor hypertone zoutoplossing
• Geschiedenis van longtransplantatie
• Geschiedenis van een positieve test voor Burkholderia cepacia
• Geschiedenis van cirrose of ascites
• Geschiedenis van klinisch significante bijnierziekte
• Geschiedenis van congestief hartfalen, klinisch gediagnosticeerd of met gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40%
• Geschiedenis van glaucoom
• Consumptie van geneesmiddelen en/of kruidenpreparaten die het metabolisme van leverenzymen kunnen induceren (bijv. barbituraten, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, primidon of sint-janskruid) binnen 28 dagen (of 5 halfwaardetijden van het inducerende middel, afhankelijk van welke langer is) van screening
• Onderwerpen die een van de volgende geneesmiddelen nodig hebben in de 28 dagen voorafgaand aan de screening: diuretica (bijv. spironolacton, amiloride, thiazide), ACE-remmers, angiotensine-receptorblokkers, orale corticosteroïden of medicijnen tegen hypertensie
• Donatie of verlies van meer dan 400 ml bloed in de periode 90 dagen (3 maanden) voorafgaand aan de screening
• Grote operatie binnen 180 dagen (6 maanden) na screening
• Hemoglobinewaarden < 120 g/L bij vrouwen of < 130 g/L bij mannen gemeten bij screening en op Dag -1
• Serumkalium > 5 mEq/L ingenomen bij screening en op dag -1
• Slechte veneuze toegang