Um estudo de fase 1 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do GS 9411 em indivíduos com fibrose cística (FC)

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres de 18 a 65 anos
• Pacientes com diagnóstico de FC confirmado por pelo menos um dos seguintes:
• Cloreto de suor documentado ≥ 60 mEq/L por teste quantitativo de iontoforese de pilocarpina OU
• Teste documentado de sódio no suor ≥ 60 mmol/L OU
• Teste de diferença de potencial nasal anormal OU
• Pelo menos uma mutação genética causadora de doença bem caracterizada no gene regulador de condutância transmembrana (CFTR) da CF E
• Sintomas acompanhantes característicos da FC
• Eletrocardiograma (ECG) normal (ou anormal, mas não clinicamente significativo)
• Pressão intraocular (PIO) normal entre 10 e 21 mm Hg na triagem.
• Pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) normais (ou anormais, mas não clinicamente significativas) na ausência de qualquer medicamento para hipertensão; estes serão medidos após o sujeito ter descansado em decúbito dorsal por 3 minutos; PA normal é considerada 90 a 140 mm Hg sistólica e 50 a 89 mm Hg diastólica; A FC normal é considerada de 40 a 100 batimentos por minuto (bpm)
• Capaz de se comunicar bem com o investigador e cumprir os requisitos de todo o estudo
• Fornecimento de consentimento informado por escrito para participar, conforme mostrado por uma assinatura no formulário de consentimento voluntário
• Não fumantes por pelo menos 180 dias (6 meses) antes da triagem
• Deve estar disposto a se abster de álcool e exercícios extenuantes durante as 48 horas anteriores à triagem, 72 horas antes da dosagem inicial e durante o estudo
• Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥ 50% normal previsto para idade, sexo e altura na triagem de acordo com Knudson et al
• Regime estável de medicamentos orais para FC, dornase alfa e fisioterapia durante o período de 28 dias antes da Triagem; os indivíduos que tomam antibióticos inalatórios contínuos (não cíclicos) para profilaxia devem estar em um regime estável desses medicamentos por pelo menos 90 dias antes da triagem
• Os indivíduos devem estar na fase off de qualquer regime de tratamento antibiótico inalatório cíclico
• Deve testar negativo para vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
• Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira eficaz (por exemplo, preservativo) durante a relação heterossexual desde o Dia -1 até a conclusão do estudo e continuando por pelo menos 90 dias a partir da data da última dose do medicamento do estudo
• Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o Dia -1 até a conclusão do estudo e continuar por pelo menos 90 dias a partir da data da última dose do medicamento do estudo
• Fêmeas não lactantes. Mulheres em terapia de reposição hormonal (estrogênio/progesterona) ou terapia anticoncepcional devem ser estabilizadas em um produto e dose por pelo menos 90 dias antes da triagem
• As mulheres devem ter um teste de gravidez de gonadotrofina sérica negativo na triagem e no dia -1
• As mulheres não grávidas com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (taxa de falha <1%) durante a relação heterossexual desde a triagem, durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Taxa de filtração glomerular (TFG) < 60 mL/min/1,73m2 na triagem (GFR a ser calculado usando a equação de Cockcroft-Gault) e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 × limites superiores do normal (LSN)
• Radiografia de tórax na triagem sem achados agudos significativos (por exemplo, infiltrados [lobar ou intersticial difuso], derrame pleural, pneumotórax); ou radiografia de tórax, tomografia computadorizada ou ressonância magnética obtida nos 90 dias anteriores à triagem sem achados agudos ou doença intercorrente significativa; achados crônicos e estáveis ​​(por exemplo, cicatrização crônica ou atelectasia) são permitidos. Uma radiografia de tórax obtida e interpretada entre a Triagem e o Dia 1 também é aceitável para determinar a elegibilidade.

Critério de exclusão:

• Administração de qualquer medicamento ou dispositivo experimental nos 28 dias anteriores à triagem
• Necessidade de qualquer novo medicamento durante o período de 28 dias antes da primeira dosagem com o medicamento do estudo, exceto aqueles considerados pelo investigador principal/investigador clínico como não interferindo no resultado do estudo
• Indivíduos que usam solução salina hipertônica inalada rotineiramente devem descontinuar o uso por pelo menos 14 dias antes da admissão clínica e durante o estudo
• Uso de trimetoprima ou ibuprofeno em alta dose (> 800 mg/dia) durante os 28 dias anteriores à primeira dose
• Reação adversa grave ou hipersensibilidade a qualquer medicamento
• Existência de qualquer condição médica ou cirúrgica que, a critério do investigador clínico, possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento
• fêmeas lactantes
• História de intolerância das vias aéreas à solução salina hipertônica
• Histórico de transplante pulmonar
• História de um teste positivo para Burkholderia cepacia
• História de cirrose ou ascite
• História de doença adrenal clinicamente significativa
• História de insuficiência cardíaca congestiva diagnosticada clinicamente ou com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada ≤ 40%
• História de glaucoma
• Consumo de drogas e/ou preparações fitoterápicas capazes de induzir o metabolismo de enzimas hepáticas (por exemplo, barbitúricos, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, primidona ou erva de São João) em 28 dias (ou 5 meias-vidas do agente indutor, o que for mais longo) de Triagem
• Indivíduos que necessitam de qualquer um dos seguintes medicamentos nos 28 dias anteriores à triagem: diuréticos (por exemplo, espironolactona, amilorida, tiazida), inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina, corticosteroides orais ou medicamentos para hipertensão
• Doação ou perda superior a 400 mL de sangue no período de 90 dias (3 meses) antes da Triagem
• Cirurgia de grande porte dentro de 180 dias (6 meses) da triagem
• Níveis de hemoglobina < 120 g/L em mulheres ou < 130 g/L em homens tomados na Triagem e no Dia -1
• Potássio sérico > 5 mEq/L medido na Triagem e no Dia -1
• Acesso venoso ruim