CENTER-TBI: Együttműködő Európai NeuroTrauma Hatékonysági Kutatás a TBI-ben (CENTER-TBI)

• Bevezetés:

A CENTER-TBI (Európai NeuroTrauma Hatékonysági Kutatás a TBI-ben) (www.center-tbi.eu) a TBI-kutatási nemzetközi kezdeményezésbe (InTBIR) (http://intbir.nih.gov/) beágyazott projekt. együttműködés az Európai Bizottság (EB), az Egyesült Államok Nemzeti Neurológiai Zavarok és Stroke Intézete (NIH-NINDS) és a Kanadai Egészségügyi Kutatóintézet (CIHR) között.

• A kutatás céljai:

A projekt alapkoncepciója a TBI-betegek biológiájában, ellátásában és kimenetelében meglévő heterogenitás kihasználása a mögöttes patofiziológia feltárására, a jellemzés finomítására és a hatékony klinikai beavatkozások azonosítására. Kutatási tervünk fő mozgatórugója az, hogy nagyszámú európai központból és kellően nagy kohorszból gyűjtsünk adatokat ahhoz, hogy lehetővé tegyük a TBI klinikai ellátásában és kezelésében mutatkozó különbségek „összehasonlító hatékonysági kutatásának” (CER) elemzését.

A betegségek jobb jellemzése segíti a precíziós medicinát, amely koncepciót az Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémia nemrégiben ismertette. Az ilyen jobb jellemzés és rétegződés célzottabb terápiákat tesz lehetővé. Ezenkívül a CER ígéretes keretet biztosít a legjobb gyakorlatok azonosításához és a TBI utáni eredmények javításához. A CER olyan bizonyítékok előállítása és szintézise, ​​amelyek összehasonlítják a klinikai állapot megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére és monitorozására vagy az ellátás javítására szolgáló alternatív módszerek előnyeit és ártalmait. A CER célja, hogy segítse a fogyasztókat, a klinikusokat, a vásárlókat és a döntéshozókat olyan tájékozott döntések meghozatalában, amelyek javítják az egészségügyi ellátást mind az egyén, mind a lakosság szintjén.

• Kohorsz:

A TBI-ban szenvedő betegek súlyossági spektrumának nagy csoportját körülbelül 77 helyen toborozzák Európában és Izraelben (a CENTER-TBI alaptanulmány): 5400 beteg három egyenlő, körülbelül 1800 fős rétegre osztva:

• ER réteg: a sürgősségi osztályból látott és onnan hazabocsátott betegek;
• Felvételi réteg: a kórházba, de nem az intenzív osztályra felvett betegek;
• ICU réteg: közvetlenül az intenzív osztályra felvett betegek. A rétegek közötti számbeli egyensúlyra törekszünk, de a telephelyeknek lehetőségük lesz arra, hogy a helyi igényeknek leginkább megfelelő toborzási stratégiákat alakítsanak ki.

A fő kohorsz alapját egy nagyobb regiszterrel (a CENTER-TBI regiszterrel) való összehasonlítás fogja alátámasztani, amely a résztvevő központokban észlelt összes TBI-s beteg pragmatikus adatgyűjtésén alapul (tanulmányunk belső általánosíthatóságának megállapítása érdekében), valamint a nemzeti traumával való összehasonlítás. nyilvántartások (megállapításaink külső általánosíthatóságának megállapítására).

A fő kohorszban részletes adatokat gyűjtenek a klinikai paraméterekről, a neuroimaging vizsgálatokról, a biomarker elemzésekről, a DNS-elemzésekről és a longitudinális eredményértékelésekről. A kiválasztott központokban a kiterjesztett tanulmányok emellett a fejlett mágneses rezonancia (MR) képalkotásra, a részletes koagulációs profilalkotásra és a nagy felbontású intenzív osztályos monitorozásra összpontosítanak.

• Mintaméret értékelése:

A mintaméret becslése (n=5400) a következőkön alapult:

• Gyakorlati logisztikai szempontok
• Teljesítményszámítások a különböző rétegekre, összehasonlító hatékonysági elemzéseket célozva, központok és országok közötti heterogenitást feltételezve, a korábbi kutatások szerint (a véletlenszerű hatások modelljének varianciaparaméterével kifejezve, Tau^2: 0,431)
• A beavatkozási hatások feltételezett esélyhányadosa körülbelül 5%-os eredményjavulás.

Összességében ezek a számítások statisztikai erőt adtak a ~1,2-es esélyhányadosok kimutatására, amelyek a folyamat- vagy beavatkozási változók különbségeihez kapcsolódnak az alapadatkészletben 80%-os teljesítménnyel; és valamivel nagyobb esélyhányadosra van szükség mindhárom rétegben. A regiszterben azt várjuk, hogy a különbségeket (elsősorban a szervezeti vagy rendszerváltozókban) 1,2-es esélyhányaddal 82%-os hatvány mellett tudjuk kimutatni.

• Minőségellenőrzés és -biztosítás:

A regisztráció és az adatok teljességének folyamatos ellenőrzését az ICON mint szerződéses kutatási szervezet (CRO) végzi. A forrásadatok ellenőrzését (SDV) az alanyok 10%-ánál a CRO végzi el. Az adatgyűjtés minőségét tovább javítja a lehetetlen/valószínűtlen értékek automatikus adatbeviteli ellenőrzése, valamint a változók közötti konzisztencia ellenőrzése. A vizsgálati személyzetből álló munkacsoport értékeli a benyújtott adatok teljességét, konzisztenciáját és érvényességét, és a részt vevő helyszínek támogatási csoportjaként működik.

• Adatkezelés:

A tanulmányi adatbázisba való feltöltés előtt az összes megszerzett adatot helyben tároljuk. Minden beteg kap egy véletlenszerű globális egyedi személyi azonosító számot (GUPI), amely helyileg kapcsolódik a kórházi azonosítókhoz. Az összes feltöltött adat azonosítása megtörténik, a képeket pedig megrongálják a feltöltés előtt. Míg a vérminták és a klinikai adatok összekapcsolódnak, mindkét adatkészletet bizalmasan kezelik és anonimizálják az elemzés kezdeti korrelációs szakaszán túl. Minden képi és elektronikus adatot egyedileg jelszóval védett szervereken tárolunk. Minden klinikai adat bekerül az elektronikus esetjelentési űrlapokba (eCRF), és a „QuesGen adatkezelési platform” (http://www.quesgen.com/) kezeli. amely a Karolinska Institutet International Neuroinformatics Coordinating Faculty (KI-INCF) együttműködésével kerül kidolgozásra. Amint az egyes űrlapokba bekerülnek az adatok, a rendszer adatérvényesítési ellenőrzéseket hajt végre, amelyek magukban foglalják a feltételesen kötelező adatokat, a mezők közötti érvényesítést és a tárgytípuson alapuló érvényesítési követelményeket. Ha bármely érvényesítési ellenőrzés sikertelen, a felhasználó azonnal figyelmezteti, hogy az adatok nem felelnek meg a minőségbiztosítási (QA) kritériumoknak, és a probléma ezen a ponton kezelhető és javítható. A CENTER-TBI adatbázisban található összes azonosítatlan elektronikus tanulmányi adat a KI-INCF felügyelete mellett biztonságosan tárolódik az európai adattérben a tantárgyfelvétel és a nyomon követés idejére, majd egy ideig adatelemzés és publikációk elkészítése céljából. . Becsléseink szerint az elemzési és publikációs időszak a tantárgyfelvétel lezárását követően még több évig tart.

A QuesGen Systems-szel együtt a KI-INCF gondoskodik arról, hogy az adatmodellhez adatszabványokat hozzanak létre, pl. a mezőformátumok, mezőkódok és -nevek megfelelősége az összes adatkészlet konzisztenciájának biztosítása érdekében. Az adatok minőségének és pontosságának megőrzése érdekében minden jóváhagyott változtatást teljes mértékben dokumentálunk az adatkészlet-frissítésekkel. A KI-INCF felelős a tisztított adatkészletek más analitikai platformokba történő importálásáért a koordinátorok által meghatározottak szerint.

Adott esetben a beteg ellátására vonatkozó információkat a felelős orvos rendelkezésére bocsátják. Az adatokat, beleértve a jelen tanulmány részeként gyűjtött vérmintákat is, anonimizált formában megosztják más európai államokból származó munkatársakkal (ez az Európai Bizottság Framework7 által finanszírozott program része), valamint más országok kiválasztott együttműködőivel, akik egy feltörekvő részesei. Nemzetközi Traumás Agysérülés Kutatási Kezdeményezés.

• Számítástechnikai platform és neuroinformatikai forrás:

A KI-INCF koordinálja a CDE-alapú klinikai adatok beszerzésére, tárolására és elemzésére szolgáló informatikai platform létrehozását. A cél egy következő generációs nyílt szabványokon alapuló platform kifejlesztése a fejlett, nagy léptékű elemzések és modellépítés támogatására. Egy ilyen platform modellként szolgál az agyi betegségek és rendellenességek jövőbeli klinikai tanulmányaihoz is. Ez a fejlesztés további támogatást kap a One Mind for Research-től.

• Statisztikai elemzési terv:

A Comparative Effectiveness Research (CER) kérdéseire vonatkozó statisztikai elemzések elsősorban a véletlenszerű hatások modellezését fogják alkalmazni, amelyben a központok magasabb szinten szerepelnek, és a betegeket központokon belül klaszterezettnek tekintik. Egyes elemzésekben a klaszterezés magasabb szintjeit is figyelembe veszik, pl. ország vagy európai régió; vagy alacsonyabb szinteken, pl. orvosok a kórházakban. Az egyes betegek és/vagy központok szintjén mért zavaró tényezőket alaposan figyelembe kell venni, és az adott kutatási kérdésre kell célozni.

A TBI jobb jellemzésére irányuló statisztikai elemzések feltáró jellegűek lesznek, és célja a betegség összetettségének jobb megértése és új összefüggések feltárása. A szokásos statisztikai leíró és következtetési technikák mellett szükség szerint újszerű gépi tanulási technikákat is alkalmazunk.

A prognosztikai elemzések számos változót figyelembe vesznek, beleértve a genetikai, demográfiai és klinikai adatokat, fiziológiai jeleket, képalkotási eredményeket és biomarkereket a korai végpontok és a fiziológiai rendellenességek (pl. megemelkedett ICP), valamint a késői kimenetel előrejelzőjeként, beleértve a mortalitást, a funkcionális kimenetelt és a minőséget. az élet és a neuropszichológiai teljesítmény. A korábban és az újonnan kifejlesztett előrejelzési modelleket a megfigyelt és az előrejelzett kimenetelű kockázatok összehasonlításával validálják, és a prediktív teljesítményt a modellillesztésre, a megkülönböztetésre és a kalibrációra vonatkozó intézkedésekkel összegzik.

• Hiányzó adatok:

Mindent megtesznek a hiányzó adatok számának korlátozása érdekében a CENTER-TBI tanulmányban. A hiányzó értékek azonban minden klinikai vizsgálat velejárói. A hiányzó értékek megzavarhatják a leíró, prognosztikai és CER elemzéseket. Ezért megfelelő technikákra van szükség a hiányzó értékek kezelésére. Először is értékeljük a hiányosságok különböző okait központonként. Ezután megvizsgáljuk az alternatív statisztikai megközelítések használatát, beleértve az inverz valószínűségi súlyozást és a többszörös imputációt. Figyelembe vesszük a hiányzó értékeket az alapjellemzőkben, valamint a rövid és hosszú távú eredményekben. Szimulációs vizsgálatok és gyakorlati megfontolások alapján szabványos működési eljárásokat dolgozunk ki a hiányzó értékeket tartalmazó elemzésekre, figyelembe véve a több kutatási kérdésben fennálló különbségeket.

• Tájékozott hozzájárulás:

A tájékozott hozzájárulási eljárások minden esetben követik a helyi és nemzeti követelményeket. Arra számítunk, hogy sok potenciális beteg nem tud majd hozzájárulni a projektben való részvételhez. A TBI természete azt jelenti, hogy egyes betegek nem képesek eldönteni, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, különösen a legkorábbi időpontban. Fontos, hogy megpróbáljuk bevonni ezeket a betegeket annak biztosítása érdekében, hogy a betegek reprezentatív mintái is szerepeljenek, elkerülendő a torzítást a vizsgálati eredményekben. Minden lépést megtesznek annak biztosítására, hogy alkalmassági vizsgálatra kerüljön sor, mielőtt döntés születik arról, hogy egy személy hozzájárul-e vagy sem a kutatásban való részvételhez. Ha az alany nem képes önálló beleegyezésre, minden erőfeszítést megtesznek annak érdekében, hogy jogilag elfogadható képviselőt találjanak az alany nevében. Ha egy jogilag elfogadható képviselő (pl. konzultáns/meghatalmazott) azonosítása esetén kikérik véleményüket a potenciális résztvevő projekttel kapcsolatos kívánságairól és érzéseiről, valamint arról, hogy szeretett volna-e részt venni a vizsgálatban.

Az alanyok a vizsgálat bármely pontján szabadon visszavonhatják, vagy adott esetben konzultánsuk/meghatalmazottjuk visszavonja őket, és nem kell indokolniuk.

• Hatás:

A CENTRE-TBI projekt hozzájárul az InTBIR átfogó céljainak eléréséhez azáltal, hogy meghatározza a hatékonyabb és hatékonyabb kezelési lehetőségeket, javítva ezzel az eredményt és csökkentve a költségeket. A projektben szereplő tudomány új információkat fog nyújtani a TBI betegségfolyamatairól, kezeléséről, kimeneteléről és prognózisáról, új terápiás célpontokat és terápiákat azonosítva; míg a CENTER-TBI adattárak lehetőséget biztosítanak az örökölt kutatásokhoz. Így a projektben megvan a lehetőség arra, hogy javítsa a jelenlegi egészségügyi ellátást és annak ellátását mind a lakosság, mind az egyén szintjén, olyan korai tudományos eredményeket hozzon létre, amelyek javíthatják a TBI-s betegek ellátását, és gazdag befektetést jelenthet a jövőbeli orvosbiológiai kutatásokhoz.