CENTER-TBI: Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in TBI (CENTER-TBI)

• Introduksjon:

CENTER-TBI (Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in TBI) (www.center-tbi.eu) er et prosjekt innebygd i International Initiative on TBI Research (InTBIR) (http://intbir.nih.gov/), som en samarbeid mellom EU-kommisjonen (EC), US National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH-NINDS) og Canadian Institute of Health Research (CIHR).

• Forskningsmål:

Det grunnleggende konseptet for dette prosjektet er å utnytte den eksisterende heterogeniteten i biologi, omsorg og utfall av TBI-pasienter for å oppdage underliggende patofysiologi, for å avgrense karakterisering og identifisere effektive kliniske intervensjoner. Nøkkeldriveren for forskningsplanen vår er å samle inn data fra et stort antall europeiske sentre og tilstrekkelig stor kohort til å muliggjøre «Comparative Efficiency Research» (CER) analyser av forskjeller i klinisk pleie og behandlingsveier i TBI.

Forbedret sykdomskarakterisering vil hjelpe Precision Medicine, et konsept som nylig ble forklart av US National Academy of Science. Slik forbedret karakterisering og stratifisering vil gi mulighet for mer målrettede terapier. Videre gir CER et lovende rammeverk for å identifisere beste praksis og forbedre resultatet etter TBI. CER er generering og syntese av bevis som sammenligner fordelene og skadene ved alternative metoder for å forebygge, diagnostisere, behandle og overvåke en klinisk tilstand eller for å forbedre leveringen av omsorg. Formålet med CER er å hjelpe forbrukere, klinikere, kjøpere og beslutningstakere til å ta informerte beslutninger som vil forbedre helsevesenet både på individ- og befolkningsnivå.

• Kohort:

En stor kjernekohort av pasienter over alvorlighetsspekteret i TBI vil bli rekruttert på omtrent 77 steder i Europa og Israel (CENTER-TBI Core Study): 5400 pasienter differensiert i 3 like lag på omtrent 1800:

• ER stratum: pasienter sett og utskrevet fra akuttmottaket;
• Innleggelsesstratum: pasienter innlagt på sykehus, men ikke på intensivavdeling;
• ICU stratum: pasienter innlagt direkte på intensivavdelingen. Det vil tilstrebes balanse i antall mellom strataene, men nettsteder vil få lov til å tilrettelegge rekrutteringsstrategier som passer best til deres lokale behov.

Kjernekohorten vil bli underbygget ved sammenligning med et større register (CENTER-TBI-registeret) basert på pragmatisk datainnsamling av alle pasienter med TBI sett i deltakende sentre (for å fastslå den interne generaliserbarheten til vår studie), og ved sammenligning med nasjonale traumer registre (for å etablere den eksterne generaliserbarheten til funnene våre).

I kjernekohorten vil det bli samlet inn detaljerte data om kliniske parametere, nevrobildestudier, biomarkøranalyser, DNA-analyser og longitudinelle utfallsvurderinger. I utvalgte sentre vil utvidede studier i tillegg fokusere på avansert magnetisk resonans (MR)-avbildning, detaljert koagulasjonsprofilering og høyoppløselig ICU-overvåking.

• Vurdering av prøvestørrelse:

Prøvestørrelsesestimatet (n=5400) var basert på:

• Praktiske logistiske hensyn
• Effektberegninger for de forskjellige strataene, rettet mot komparative effektivitetsanalyser, forutsatt en heterogenitet mellom senter og mellom land som identifisert i tidligere forskning (uttrykt ved variansparameter fra en tilfeldig effektmodell, Tau^2 på 0,431)
• Postulerte oddsratioer for intervensjonseffekter på omtrent 5 % forbedring i resultat.

Totalt sett ga disse beregningene en statistisk kraft til å oppdage oddsforhold på ~1,2 assosiert med forskjeller i prosess- eller intervensjonsvariabler på tvers av kjernedatasettet med en styrke på 80 %; og krever noe større oddsforhold i hvert av de tre individuelle lagene. I registeret forventer vi å kunne oppdage forskjeller (hovedsakelig i organisasjons- eller systemvariabler) med en oddsratio på 1,2 med en styrke på 82 %.

• Kvalitetskontroll og sikring:

Kontinuerlig overvåking av påmelding og fullstendighet av data vil bli utført av ICON som kontraktsforskningsorganisasjon (CRO). Kildedataverifisering (SDV) vil bli utført i 10 % av fagene av CRO. Kvaliteten på datainnsamlingen vil bli ytterligere forbedret ved å implementere automatiserte dataregistreringssjekker for umulige/usannsynlige verdier og implementere datasjekker for konsistens mellom variabler. En arbeidsgruppe bestående av studiepersonell vil evaluere fullstendigheten, konsistensen og gyldigheten av innsendte data og fungere som støttedesk for deltakende nettsteder.

• Dataledelse:

Før opplasting til studiedatabasen vil alle innhentede data lagres lokalt. Alle pasienter vil bli tildelt et tilfeldig Global Unique Personal Identification-nummer (GUPI) som vil bli knyttet lokalt til sykehusidentifikatorer. Alle opplastede data vil bli avidentifisert og bilder vil bli ødelagt før de lastes opp. Mens blodprøver og kliniske data vil bli koblet sammen, vil begge settene med data holdes konfidensielle og anonymiserte utover den innledende fasen av korrelasjonen for analyse. All bildebehandling og elektroniske data vil bli lagret på individuelt passordbeskyttede servere. Alle kliniske data vil bli lagt inn i elektroniske case Report Forms (eCRFs) og administreres av 'QuesGen data management platform' (http://www.quesgen.com/) som skal utvikles i samarbeid med Karolinska Institutet International Neuroinformatics Coordinating Faculty (KI-INCF). Etter hvert som data legges inn i hvert skjema, vil systemet kjøre datavalideringssjekker som inkluderer betinget påkrevde data, validering på tvers av felt og valideringskrav basert på emnetype. Hvis en valideringssjekk mislykkes, blir brukeren umiddelbart varslet om at dataene ikke oppfyller kvalitetssikringskriteriene (QA), og problemet kan løses og korrigeres på det tidspunktet. Alle avidentifiserte elektroniske studiedata i CENTER-TBI-databasen vil bli lagret sikkert i det europeiske datarommet under tilsyn av KI-INCF i løpet av fagregistrering og oppfølging og i en periode etterpå for dataanalyse og utarbeidelse av publikasjoner . Vi anslår at analyse- og publiseringsperioden vil vare i flere år etter avsluttet fagopptak.

Sammen med QuesGen Systems skal KI-INCF sørge for at det etableres datastandarder for datamodellen f.eks. samsvar med feltformater, feltkoder og navn for å sikre konsistens på tvers av alle datasett. Alle godkjente endringer vil bli fullstendig dokumentert med datasettoppdateringer for å opprettholde datakvaliteten og nøyaktigheten. KI-INCF vil være ansvarlig for å importere rensede datasett til andre analytiske plattformer som bestemt av koordinatorene.

Der det er aktuelt, vil informasjon som er relevant for pasientens omsorg gjøres tilgjengelig for ansvarlig lege. Data, inkludert blodprøver samlet inn som en del av denne studien, vil bli delt i en anonymisert form med samarbeidspartnere fra andre europeiske stater (dette er en del av et EU-kommisjons rammeverk7-finansiert program), og med utvalgte samarbeidspartnere i andre land som utgjør en del av en fremvoksende Internasjonalt initiativ for traumatisk hjerneskadeforskning.

• Dataplattform og nevroinformatikkressurs:

KI-INCF skal koordinere etableringen av en informatikkplattform for innhenting, lagring og analyse av CDE-baserte kliniske data. Målet er å utvikle en neste generasjons åpen standardbasert plattform for å støtte avanserte analyser og modellbygging i stor skala. En slik plattform gir også en modell for fremtidige kliniske studier på hjernesykdommer og lidelser. Denne utviklingen vil motta ytterligere støtte fra One Mind for Research.

• Statistisk analyseplan:

Statistiske analyser for spørsmålene om Comparative Effectiveness Research (CER) vil primært anvende tilfeldig effektmodellering, hvor senter inngår på høyere nivå, og pasienter regnes som gruppert innenfor sentre. I enkelte analyser vil det også vurderes høyere nivåer av clustering, f.eks. land eller europeisk region; eller lavere nivåer, f.eks. leger på sykehus. Forvirrende faktorer målt på den enkelte pasient og/eller senternivå vil bli vurdert i stor utstrekning, og vil være målrettet mot det spesifikke forskningsspørsmålet.

Statistiske analyser for bedre karakterisering av TBI vil være utforskende, med sikte på å bedre forstå sykdommens kompleksitet og oppdage nye assosiasjoner. I tillegg til standard statistiske beskrivende og inferensielle teknikker, vil vi også bruke nye maskinlæringsteknikker etter behov.

Prognostiske analyser vil vurdere en rekke variabler, inkludert genetiske, demografiske og kliniske data, fysiologiske signaler, bilderesultater og biomarkører som prediktorer for tidlige endepunkter og fysiologiske forstyrrelser (f.eks. økt ICP), og sent utfall, inkludert dødelighet, funksjonelt utfall, kvalitet av livet og nevropsykologisk ytelse. Tidligere og nyutviklede prediksjonsmodeller vil bli validert ved å sammenligne observerte med predikerte utfallsrisikoer, med prediktiv ytelse oppsummert med mål for modelltilpasning, diskriminering og kalibrering.

• Manglende data:

Det vil bli gjort alt for å begrense antallet manglende data i CENTER-TBI-studien. Manglende verdier er imidlertid iboende for enhver klinisk studie. Manglende verdier kan forvirre de beskrivende, prognostiske og CER-analysene. Det er derfor nødvendig med passende teknikker for å håndtere manglende verdier. Først skal vi vurdere de ulike årsakene til savnet per senter. Deretter vil vi utforske bruken av alternative statistiske tilnærminger, inkludert invers sannsynlighetsvekting og multippel imputasjon. Vi vil vurdere manglende verdier i grunnlinjekarakteristikker så vel som i kort- og langsiktige utfall. Basert på simuleringsstudier og praktiske hensyn vil vi utvikle standard operasjonsprosedyrer for analysene med manglende verdier, med respekt for forskjellene i flere forskningsspørsmål.

• Informert samtykke:

Prosedyrer for informert samtykke vil følge lokale og nasjonale krav i alle tilfeller. Vi regner med at mange potensielle pasienter ikke vil kunne samtykke selv til å delta i dette prosjektet. Arten av TBI betyr at noen pasienter kan mangle kapasitet til å bestemme seg for å delta i denne studien, spesielt på det tidligste tidspunktet. Det er viktig å prøve å inkludere disse pasientene for å sikre at representative utvalg av pasienter inkluderes for å unngå skjevhet i studiefunnene. Alle skritt vil bli tatt for å sikre at det gjennomføres en kapasitetstest før det tas en beslutning om en persons evne til å samtykke eller ikke samtykke til deltakelse i forskning. Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å gi sitt eget samtykke, vil alle anstrengelser gjøres for å finne en juridisk akseptabel representant som kan opptre på vegne av forsøkspersonen. Når en juridisk akseptabel representant (f.eks. konsultert/fullmektig) er identifisert, vil det innhentes deres mening om den potensielle deltakerens ønsker og følelser i forhold til prosjektet, og om han eller hun ville ha ønsket å delta i studien.

Forsøkspersonene står fritt til å trekke seg, eller bli trukket tilbake av sin konsulent/fullmektig hvis det er aktuelt, når som helst i studien, og de trenger ikke oppgi noen grunn.

• Innvirkning:

CENTER-TBI-prosjektet vil bidra til de overordnede målene til InTBIR, ved å identifisere mer effektive og effektive behandlingstilbud, og dermed forbedre resultatet og redusere kostnadene. Vitenskapen i prosjektet vil gi ny informasjon om sykdomsprosesser, behandling, utfall og prognose ved TBI, og identifisere nye terapeutiske mål og terapier; mens CENTER-TBI-depotene vil sikre muligheter for arveforskning. Dermed har prosjektet potensial til å forbedre dagens helsehjelp og leveringen av det både på befolknings- og individnivå, levere tidlige vitenskapelige fremskritt som kan forbedre omsorgen for pasienter med TBI, og gi en rik investering for fremtidig biomedisinsk forskning.