CENTER-TBI: Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in TBI (CENTER-TBI)

• Inleiding:

CENTER-TBI (Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in TBI) (www.center-tbi.eu) is een project ingebed in het International Initiative on TBI Research (InTBIR) (http://intbir.nih.gov/), als een samenwerking tussen de Europese Commissie (EC), het Amerikaanse National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH-NINDS) en het Canadian Institute of Health Research (CIHR).

• Onderzoeksdoelen:

Het basisconcept van dit project is om de bestaande heterogeniteit in de biologie, zorg en uitkomst van TBI-patiënten te benutten om de onderliggende pathofysiologie te ontdekken, de karakterisering te verfijnen en effectieve klinische interventies te identificeren. De belangrijkste drijfveer van ons onderzoeksplan is het verzamelen van gegevens van een groot aantal Europese centra en een voldoende groot cohort om 'Comparative Effectiveness Research' (CER)-analyses van verschillen in klinische zorg en managementtrajecten bij TBI mogelijk te maken.

Verbeterde ziektekarakterisering zal helpen bij Precision Medicine, een concept dat onlangs is verkondigd door de Amerikaanse National Academy of Science. Een dergelijke verbeterde karakterisering en stratificatie zullen meer gerichte therapieën mogelijk maken. Verder biedt CER een veelbelovend raamwerk om best practices te identificeren en de resultaten na TBI te verbeteren. CER is het genereren en synthetiseren van bewijs dat de voor- en nadelen van alternatieve methoden vergelijkt om een ​​klinische aandoening te voorkomen, diagnosticeren, behandelen en bewaken of om de levering van zorg te verbeteren. Het doel van CER is om consumenten, clinici, kopers en beleidsmakers te helpen weloverwogen beslissingen te nemen die de gezondheidszorg op zowel individueel als populatieniveau zullen verbeteren.

• cohort:

Een groot kerncohort van patiënten over het ernstspectrum van TBI zal worden gerekruteerd op ongeveer 77 locaties in Europa en Israël (de CENTER-TBI Core Study): 5400 patiënten gedifferentieerd in 3 gelijke strata van ongeveer 1800:

• ER-laag: patiënten gezien en ontslagen uit de ER;
• Opnamestratum: patiënten opgenomen in het ziekenhuis maar niet op de IC;
• IC-stratum: patiënten die rechtstreeks op de IC zijn opgenomen. Er wordt gestreefd naar een evenwicht in aantallen tussen de strata, maar sites mogen wervingsstrategieën opstellen die het best passen bij hun lokale vereisten.

Het kerncohort zal worden ondersteund door vergelijking met een groter register (het CENTER-TBI-register) op basis van pragmatische gegevensverzameling van alle patiënten met TBI die in deelnemende centra zijn gezien (om de interne generaliseerbaarheid van onze studie vast te stellen), en door vergelijking met nationaal trauma registers (om de externe generaliseerbaarheid van onze bevindingen vast te stellen).

In het kerncohort zullen gedetailleerde gegevens worden verzameld over klinische parameters, neuroimaging-onderzoeken, biomarkeranalyses, DNA-analyses en longitudinale uitkomstbeoordelingen. In geselecteerde centra zullen uitgebreide studies zich bovendien richten op geavanceerde magnetische resonantie (MR) beeldvorming, gedetailleerde stollingsprofilering en ICU-monitoring met hoge resolutie.

• Beoordeling steekproefomvang:

De schatting van de steekproefomvang (n=5400) was gebaseerd op:

• Praktische logistieke overwegingen
• Vermogensberekeningen voor de verschillende strata, gericht op vergelijkende effectiviteitsanalyses, uitgaande van heterogeniteit tussen centra en tussen landen, zoals geïdentificeerd in eerder onderzoek (uitgedrukt door variantieparameter van een random effects-model, Tau^2 van 0,431)
• Gepostuleerde odds ratio's voor interventie-effecten van ongeveer 5% verbetering van de uitkomst.

Over het algemeen leverden deze berekeningen een statistisch vermogen om odds ratio's van ~ 1,2 te detecteren die verband houden met verschillen in proces- of interventievariabelen in de kerndataset met een vermogen van 80%; en vereisen iets grotere odds ratio's in elk van de drie individuele strata. In de registratie verwachten we verschillen (voornamelijk in organisatie- of systeemvariabelen) te kunnen detecteren met een odds ratio van 1,2 met een power van 82%.

• Kwaliteitscontrole en -borging:

Continue monitoring van inschrijving en volledigheid van gegevens zal worden uitgevoerd door ICON als contractonderzoeksorganisatie (CRO). Brongegevensverificatie (SDV) zal bij 10% van de proefpersonen worden uitgevoerd door de CRO. De kwaliteit van de gegevensverzameling zal verder worden verbeterd door geautomatiseerde gegevensinvoercontroles te implementeren op onmogelijke/ongeloofwaardige waarden en gegevenscontroles uit te voeren op consistentie tussen variabelen. Een taskforce van studiepersoneel zal de volledigheid, consistentie en validiteit van ingediende gegevens evalueren en fungeren als ondersteuningsdesk voor deelnemende sites.

• Gegevensbeheer:

Voordat ze worden geüpload naar de onderzoeksdatabase, worden alle verkregen gegevens lokaal opgeslagen. Alle patiënten krijgen een willekeurig Global Unique Personal Identification number (GUPI) toegewezen dat lokaal wordt gekoppeld aan ziekenhuis-ID's. Alle geüploade gegevens worden geanonimiseerd en afbeeldingen worden onleesbaar gemaakt voordat ze worden geüpload. Hoewel bloedmonsters en klinische gegevens worden gekoppeld, blijven beide sets gegevens vertrouwelijk en worden ze geanonimiseerd tot na de eerste fase van correlatie voor analyse. Alle beeldvorming en elektronische gegevens worden bewaard op afzonderlijk met een wachtwoord beveiligde servers. Alle klinische gegevens worden ingevoerd in elektronische Case Report Forms (eCRF's) en beheerd door het 'QuesGen data management platform' (http://www.quesgen.com/). die zal worden ontwikkeld in samenwerking met Karolinska Institutet International Neuroinformatics Coordinating Faculty (KI-INCF). Terwijl gegevens in elk formulier worden ingevoerd, voert het systeem gegevensvalidatiecontroles uit die voorwaardelijk vereiste gegevens, validatie over velden en validatievereisten op basis van onderwerptype omvatten. Als een validatiecontrole mislukt, wordt de gebruiker onmiddellijk gewaarschuwd dat de gegevens niet voldoen aan de Quality Assurance (QA)-criteria en kan het probleem op dat moment worden aangepakt en gecorrigeerd. Alle geanonimiseerde elektronische onderzoeksgegevens in de CENTER-TBI-database worden veilig opgeslagen in de Europese dataruimte onder supervisie van KI-INCF voor de duur van de proefpersooninschrijving en follow-up en voor een periode daarna voor data-analyse en voorbereiding van publicaties . We schatten dat de analyse- en publicatieperiode enkele jaren zal duren na het afsluiten van de vakinschrijving.

Samen met QuesGen Systems zal KI-INCF ervoor zorgen dat datastandaarden worden vastgesteld voor het datamodel, b.v. conformiteit van veldformaten, veldcodes en namen om consistentie tussen alle datasets te garanderen. Alle goedgekeurde wijzigingen worden volledig gedocumenteerd met updates van de dataset om de kwaliteit en nauwkeurigheid van de data te behouden. KI-INCF zal verantwoordelijk zijn voor het importeren van opgeschoonde datasets naar andere analytische platforms zoals bepaald door de coördinatoren.

Waar van toepassing wordt informatie die relevant is voor de zorg van de patiënt ter beschikking gesteld van de verantwoordelijke arts. Gegevens, waaronder bloedmonsters die als onderdeel van deze studie zijn verzameld, zullen in geanonimiseerde vorm worden gedeeld met medewerkers uit andere Europese staten (dit maakt deel uit van een door de Europese Commissie gefinancierd programma7), en met geselecteerde medewerkers in andere landen die deel uitmaken van een opkomende Internationaal initiatief voor onderzoek naar traumatisch hersenletsel.

• Computerplatform en bron voor neuro-informatica:

De KI-INCF zal de oprichting van een informaticaplatform coördineren voor de acquisitie, opslag en analyse van op CDE gebaseerde klinische gegevens. Het doel is om een ​​op open standaarden gebaseerd platform van de volgende generatie te ontwikkelen ter ondersteuning van geavanceerde grootschalige analyses en modelbouw. Zo'n platform biedt ook een model voor toekomstige klinische studies over hersenziekten en -stoornissen. Deze ontwikkeling krijgt extra ondersteuning vanuit One Mind for Research.

• Statistisch analyseplan:

Statistische analyses voor de Comparative Effectiveness Research (CER) vragen zullen voornamelijk random effects modellering toepassen, waarbij het centrum op het hogere niveau wordt meegenomen en patiënten worden beschouwd als geclusterd binnen centra. In sommige analyses zullen ook hogere niveaus van clustering worden overwogen, b.v. land of Europese regio; of lagere niveaus, b.v. huisartsen in ziekenhuizen. Verstorende factoren zoals gemeten op het niveau van de individuele patiënt en/of het centrum, zullen uitgebreid worden overwogen en toegespitst op de specifieke onderzoeksvraag.

Statistische analyses voor een betere karakterisering van TBI zullen verkennend zijn, met als doel de complexiteit van de ziekte beter te begrijpen en nieuwe associaties te ontdekken. Naast standaard statistische beschrijvende en inferentiële technieken, zullen we waar nodig ook nieuwe machine learning-technieken gebruiken.

Prognostische analyses zullen een reeks variabelen in overweging nemen, waaronder genetische, demografische en klinische gegevens, fysiologische signalen, beeldvormingsresultaten en biomarkers als voorspellers van vroege eindpunten en fysiologische stoornissen (bijv. verhoogde ICP), en late uitkomst, waaronder mortaliteit, functionele uitkomst, kwaliteit van het leven en neuropsychologische prestaties. Eerdere en nieuw ontwikkelde voorspellingsmodellen zullen worden gevalideerd door vergelijking van waargenomen en voorspelde uitkomstrisico's, met voorspellende prestaties samengevat door maatregelen voor modelaanpassing, discriminatie en kalibratie.

• Ontbrekende gegevens:

Er zal alles aan worden gedaan om het aantal ontbrekende gegevens in het CENTER-TBI-onderzoek te beperken. Ontbrekende waarden zijn echter inherent aan elk klinisch onderzoek. Ontbrekende waarden kunnen de beschrijvende, prognostische en CER-analyses verwarren. Er zijn dus geschikte technieken vereist om met ontbrekende waarden om te gaan. Eerst zullen we per centrum de verschillende redenen voor absentie evalueren. Vervolgens onderzoeken we het gebruik van alternatieve statistische benaderingen, waaronder weging van omgekeerde waarschijnlijkheid en meervoudige imputatie. We zullen ontbrekende waarden in basiskenmerken en in korte- en langetermijnresultaten in overweging nemen. Op basis van simulatiestudies en praktische overwegingen zullen we standaardwerkwijzen ontwikkelen voor de analyses met ontbrekende waarden, met respect voor de verschillen in meerdere onderzoeksvragen.

• Geïnformeerde toestemming:

Procedures voor geïnformeerde toestemming volgen in alle gevallen de lokale en nationale vereisten. We verwachten dat veel potentiële patiënten niet in staat zullen zijn om zelf toestemming te geven om deel te nemen aan dit project. De aard van TBI betekent dat sommige patiënten mogelijk niet in staat zijn om te beslissen om deel te nemen aan dit onderzoek, vooral op het vroegste tijdstip. Het is belangrijk om te proberen deze patiënten op te nemen om ervoor te zorgen dat er representatieve steekproeven van patiënten worden opgenomen om vertekening in de onderzoeksresultaten te voorkomen. Er zal alles aan worden gedaan om ervoor te zorgen dat er een bekwaamheidstest wordt uitgevoerd voordat een beslissing wordt genomen over iemands bekwaamheid om al dan niet in te stemmen met deelname aan onderzoek. Als de proefpersoon niet in staat is tot zelfinstemming, zal alles in het werk worden gesteld om een ​​wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger te vinden om namens de proefpersoon op te treden. Wanneer een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger (bijv. geraadpleegde/gevolmachtigde) wordt geïdentificeerd, wordt hun mening gevraagd over de wensen en gevoelens van de potentiële deelnemer met betrekking tot het project en of hij of zij aan het onderzoek had willen deelnemen.

Het staat proefpersonen vrij om zich op elk moment in het onderzoek terug te trekken, of zich, indien van toepassing, door hun geconsulteerde/gevolmachtigde terug te trekken, en ze hoeven geen reden op te geven.

• Gevolg:

Het CENTER-TBI-project zal bijdragen aan de algemene doelstellingen van InTBIR, door een effectievere en efficiëntere behandeling te identificeren, waardoor de resultaten worden verbeterd en de kosten worden verlaagd. De wetenschap in het project zal nieuwe informatie verschaffen over ziekteprocessen, behandeling, uitkomst en prognose bij TBI, waarbij nieuwe therapeutische doelen en therapieën worden geïdentificeerd; terwijl de CENTER-TBI-repository's kansen bieden voor legacy-onderzoek. Het project heeft dus het potentieel om de huidige gezondheidszorg en de levering ervan op zowel populatie- als individueel niveau te verbeteren, vroege wetenschappelijke vooruitgang te boeken die de zorg voor patiënten met TBI zou kunnen verbeteren, en een rijke investering te bieden voor toekomstig biomedisch onderzoek.