CENTER-TBI: Investigación colaborativa europea sobre la eficacia del neurotrauma en TBI (CENTER-TBI)

• Introducción:

CENTER-TBI (Investigación colaborativa europea sobre la eficacia del neurotrauma en TBI) (www.center-tbi.eu) es un proyecto integrado en la Iniciativa internacional sobre investigación de TBI (InTBIR) (http://intbir.nih.gov/), como colaboración entre la Comisión Europea (CE), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de EE. UU. (NIH-NINDS) y el Instituto Canadiense de Investigación en Salud (CIHR).

• Objetivos de la investigación:

El concepto básico de este proyecto es explotar la heterogeneidad existente en la biología, la atención y el resultado de los pacientes con TBI para descubrir la fisiopatología subyacente, refinar la caracterización e identificar intervenciones clínicas eficaces. El impulsor clave de nuestro plan de investigación es recopilar datos de un gran número de centros europeos y una cohorte suficientemente grande para permitir análisis de 'Investigación de efectividad comparativa' (CER) de las diferencias en la atención clínica y las vías de manejo en TBI.

La caracterización mejorada de la enfermedad ayudará a Precision Medicine, un concepto enunciado recientemente por la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. Tal caracterización y estratificación mejoradas permitirán terapias más específicas. Además, CER proporciona un marco prometedor para identificar las mejores prácticas y mejorar el resultado después de una TBI. CER es la generación y síntesis de evidencia que compara los beneficios y daños de métodos alternativos para prevenir, diagnosticar, tratar y monitorear una condición clínica o para mejorar la prestación de atención. El propósito de CER es ayudar a los consumidores, médicos, compradores y legisladores a tomar decisiones informadas que mejorarán la atención médica tanto a nivel individual como de población.

• Grupo:

Se reclutará una gran cohorte central de pacientes en todo el espectro de gravedad en TBI en aproximadamente 77 sitios en Europa e Israel (el estudio central CENTER-TBI): 5400 pacientes diferenciados en 3 estratos iguales de aproximadamente 1800:

• Estrato de Urgencias: pacientes atendidos y dados de alta de Urgencias;
• Estrato de ingreso: pacientes ingresados ​​en el hospital pero no en la UCI;
• Estrato UCI: pacientes ingresados ​​directamente en la UCI. Se buscará el equilibrio en los números entre los estratos, pero los sitios podrán organizar estrategias de reclutamiento que se adapten mejor a sus requisitos locales.

La cohorte central se basará en la comparación con un registro más grande (el registro CENTER-TBI) basado en la recopilación de datos pragmáticos de todos los pacientes con TBI atendidos en los centros participantes (para establecer la generalización interna de nuestro estudio), y en comparación con trauma nacional registros (para establecer la generalizabilidad externa de nuestros hallazgos).

En la cohorte principal, se recopilarán datos detallados sobre parámetros clínicos, estudios de neuroimagen, análisis de biomarcadores, análisis de ADN y evaluaciones de resultados longitudinales. En centros seleccionados, los estudios ampliados se centrarán adicionalmente en imágenes de resonancia magnética (RM) avanzada, perfiles de coagulación detallados y monitorización de UCI de alta resolución.

• Evaluación del tamaño de la muestra:

La estimación del tamaño de la muestra (n=5400) se basó en:

• Consideraciones logísticas prácticas
• Cálculos de potencia para los diferentes estratos, enfocados en análisis de efectividad comparativa, asumiendo una heterogeneidad entre centros y entre países como se identificó en investigaciones previas (expresada por el parámetro de varianza de un modelo de efectos aleatorios, Tau^2 de 0.431)
• Proporciones de probabilidad postuladas para los efectos de la intervención de aproximadamente un 5% de mejora en el resultado.

En general, estos cálculos proporcionaron un poder estadístico para detectar razones de probabilidad de ~1,2 asociadas con diferencias en las variables de proceso o intervención en el conjunto de datos central con un poder del 80 %; y requieren razones de probabilidad algo mayores en cada uno de los tres estratos individuales. En el registro esperamos poder detectar diferencias (predominantemente en variables organizativas o de sistema) con una razón de probabilidad de 1,2 con una potencia del 82%.

• Control y garantía de calidad:

ICON, como organización de investigación por contrato (CRO), realizará un seguimiento continuo de la inscripción y la integridad de los datos. La verificación de datos de origen (SDV) se realizará en el 10% de los sujetos por parte del CRO. La calidad de la recopilación de datos se mejorará aún más mediante la implementación de verificaciones automáticas de entrada de datos para valores imposibles/no plausibles y la implementación de verificaciones de datos para la consistencia entre las variables. Un grupo de trabajo del personal del estudio evaluará la integridad, consistencia y validez de los datos presentados y funcionará como servicio de apoyo para los sitios participantes.

• Gestión de datos:

Antes de cargarlos en la base de datos del estudio, todos los datos adquiridos se almacenarán localmente. A todos los pacientes se les asignará un número de identificación personal único global (GUPI) aleatorio que se vinculará localmente a los identificadores del hospital. Todos los datos cargados serán desidentificados y las imágenes serán desfiguradas antes de la carga. Si bien las muestras de sangre y los datos clínicos estarán vinculados, ambos conjuntos de datos se mantendrán confidenciales y anónimos más allá de la etapa inicial de correlación para el análisis. Todos los datos electrónicos y de imágenes se mantendrán en servidores protegidos con contraseña individualmente. Todos los datos clínicos se ingresarán en formularios electrónicos de informes de casos (eCRF) y serán administrados por la 'plataforma de administración de datos QuesGen' (http://www.quesgen.com/) que se desarrollará en colaboración con la Facultad de Coordinación Internacional de Neuroinformática del Karolinska Institutet (KI-INCF). A medida que se ingresan los datos en cada formulario, el sistema ejecutará verificaciones de validación de datos que incluyen datos requeridos condicionalmente, validación en todos los campos y requisitos de validación basados ​​en el tipo de asunto. Si falla alguna verificación de validación, se alerta al usuario de inmediato de que los datos no cumplen con los criterios de control de calidad (QA) y el problema se puede abordar y corregir en ese momento. Todos los datos de estudios electrónicos no identificados en la base de datos CENTER-TBI se almacenarán de forma segura en el espacio de datos europeo bajo la supervisión de KI-INCF durante la inscripción y el seguimiento de los sujetos y durante un período posterior para el análisis de datos y la preparación de publicaciones. . Estimamos que el período de análisis y publicación tendrá una duración de varios años después de la finalización de la inscripción de la asignatura.

Junto con QuesGen Systems, KI-INCF garantizará que se establezcan estándares de datos para el modelo de datos, p. conformidad de los formatos de campo, códigos de campo y nombres para garantizar la coherencia en todos los conjuntos de datos. Cualquier cambio aprobado se documentará completamente con actualizaciones de conjuntos de datos para mantener la calidad y precisión de los datos. KI-INCF será responsable de importar conjuntos de datos limpios a otras plataformas analíticas según lo determinen los coordinadores.

En su caso, la información relevante para la atención del paciente se pondrá a disposición del médico responsable. Los datos, incluidas las muestras de sangre recolectadas como parte de este estudio, se compartirán de forma anónima con colaboradores de otros estados europeos (esto es parte de un programa financiado por la Comisión Europea Framework7), y con colaboradores seleccionados en otros países que forman parte de un emergente Iniciativa internacional de investigación sobre lesiones cerebrales traumáticas.

• Plataforma de Cómputo y Recurso de Neuroinformática:

El KI-INCF coordinará el establecimiento de una plataforma informática para la adquisición, almacenamiento y análisis de datos clínicos basados ​​en CDE. El objetivo es desarrollar una plataforma basada en estándares abiertos de próxima generación para admitir análisis avanzados a gran escala y creación de modelos. Dicha plataforma también proporciona un modelo para futuros estudios clínicos sobre enfermedades y trastornos cerebrales. Este desarrollo recibirá apoyo adicional de One Mind for Research.

• Plan de análisis estadístico:

Los análisis estadísticos para las preguntas de Investigación de efectividad comparativa (CER) aplicarán principalmente modelos de efectos aleatorios, en los que el centro se incluye en el nivel más alto y los pacientes se consideran agrupados dentro de los centros. En algunos análisis, también se considerarán niveles más altos de agrupación, p. país o región europea; o niveles inferiores, p. médicos dentro de los hospitales. Los factores de confusión, medidos a nivel de paciente individual y/o centro, se considerarán ampliamente y se orientarán a la pregunta de investigación específica.

Los análisis estadísticos para una mejor caracterización de TBI serán exploratorios, con el objetivo de comprender mejor la complejidad de la enfermedad y descubrir nuevas asociaciones. Además de las técnicas estándar de estadística descriptiva e inferencial, también emplearemos técnicas novedosas de aprendizaje automático según corresponda.

Los análisis de pronóstico considerarán una variedad de variables, incluidos datos genéticos, demográficos y clínicos, señales fisiológicas, resultados de imágenes y biomarcadores como predictores de criterios de valoración tempranos y trastornos fisiológicos (p. de vida y el desempeño neuropsicológico. Los modelos de predicción desarrollados anteriormente y los desarrollados recientemente se validarán mediante la comparación de los riesgos de resultado observados con los previstos, con el rendimiento predictivo resumido por medidas de ajuste, discriminación y calibración del modelo.

• Datos perdidos:

Se hará todo lo posible para limitar el número de datos faltantes en el estudio CENTER-TBI. Sin embargo, los valores perdidos son inherentes a cualquier estudio clínico. Los valores faltantes pueden confundir los análisis descriptivos, pronósticos y CER. Por lo tanto, se requieren técnicas apropiadas para tratar con valores perdidos. En primer lugar, evaluaremos los distintos motivos de falta por centro. A continuación, exploraremos el uso de enfoques estadísticos alternativos, incluida la ponderación de probabilidad inversa y la imputación múltiple. Consideraremos los valores faltantes en las características de referencia, así como en los resultados a corto y largo plazo. Con base en estudios de simulación y consideraciones prácticas, desarrollaremos procedimientos operativos estándar para los análisis con valores faltantes, respetando las diferencias en múltiples preguntas de investigación.

• Consentimiento informado:

Los procedimientos de consentimiento informado seguirán los requisitos locales y nacionales en todos los casos. Anticipamos que muchos pacientes potenciales no podrán dar su consentimiento para participar en este proyecto. La naturaleza de la TBI significa que algunos pacientes pueden carecer de la capacidad para decidir participar en este estudio, especialmente en el momento más temprano. Es importante tratar de incluir a estos pacientes para garantizar que se incluyan muestras representativas de pacientes para evitar sesgos en los hallazgos del estudio. Se tomarán todas las medidas necesarias para garantizar que se lleve a cabo una prueba de capacidad antes de tomar una decisión sobre la capacidad de una persona para dar su consentimiento o no para participar en una investigación. Si el sujeto no es capaz de dar su consentimiento, se harán todos los esfuerzos para ubicar a un representante legalmente aceptable para actuar en nombre del sujeto. Cuando un representante legalmente aceptable (p. consultado/apoderado), se buscará su opinión sobre los deseos y sentimientos del potencial participante en relación con el proyecto, y si él o ella hubiera querido participar en el estudio.

Los sujetos son libres de retirarse, o ser retirados por su consultado/apoderado si corresponde, en cualquier momento del estudio, y no es necesario que indiquen un motivo.

• Impacto:

El proyecto CENTER-TBI contribuirá a los objetivos generales de InTBIR, al identificar una provisión de tratamiento más eficaz y eficiente, mejorando así los resultados y reduciendo los costos. La ciencia en el proyecto proporcionará información novedosa sobre los procesos de la enfermedad, el tratamiento, el resultado y el pronóstico en TBI, identificando nuevos objetivos terapéuticos y terapias; mientras que los repositorios de CENTER-TBI garantizarán oportunidades para la investigación heredada. Por lo tanto, el proyecto tiene el potencial de mejorar la atención médica actual y su prestación tanto a nivel poblacional como individual, brindar avances científicos tempranos que podrían mejorar la atención de los pacientes con TBI y proporcionar una gran inversión para futuras investigaciones biomédicas.