A durvalumab (MEDI4736) 2. fázisú vizsgálata glioblasztómában szenvedő betegeken

Bevételi kritériumok [a kritériumok minden kohorszra vonatkoznak, hacsak nincs másképp meghatározva]:

1. A kohorsz: újonnan diagnosztizált, kezeletlen, nem metilált MGMT GBM-ben szenvedő alanyok, akik jogosultak standard sugárkezelésre.
2. B, B2, B3 és C kohorsz: A GBM első vagy második kiújulása diagnosztikus biopsziával vagy kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a neuroonkológiai (RANO) módosított válaszvizsgálati kritériumok szerint, az utolsó kiindulási MRI megerősítéssel a vizsgálatot megelőző 14 napon belül. 1. vizsgálati nap Megjegyzés: A kiújulás a terápia (azaz kemoterápia; sugárzás) utáni progresszió. Ha az alanyon műtéti reszekciót hajtottak végre kiújult betegség miatt, és 12 hétig nem alkalmaztak daganatellenes terápiát, és az alanynak további bizonyítékai vannak a tumor növekedésére, vagy újabb reszekción esik át, ez a kiújulás egyik epizódjának minősül.
3. B, B2, B3 és C kohorsz: Az 1. vizsgálati napon, legalább 12 héttel az előző sugárkezelést követően (kivéve, ha a sugárzón kívüli progresszív betegség vagy az egyértelmű daganat hisztopatológiai megerősítése).
4. B, B2, B3 kohorsz: Nincs korábbi vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF)/VEGF receptor célzott terápia; C kohorsz: legfeljebb egy korábbi bevacizumab-kezelés.
5. B, B2, B3 és C kohorsz: Bármely korábbi kezelésből, klinikailag jelentős, összefüggő nemkívánatos eseményből való felépülés ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti kiindulási állapotra, kivéve az alopecia és a felvételi kritériumok szerint felsorolt ​​laboratóriumi értékeket.
6. Mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedő alanyok.
7. A glioblasztóma hisztopatológiai megerősítése.
8. Az 1. vizsgálati napon az alanyoknak legalább 4 héttel kell eltelniük a nagy műtéti beavatkozás, a nyílt biopszia vagy a jelentős traumás sérülés óta; a vizsgálat során nem kell nagy sebészeti beavatkozásra számítani. Az 1. vizsgálati napot megelőző 7 napon belül nem szabad magbiopsziát vagy más kisebb sebészeti beavatkozást végezni, kivéve a vaszkuláris hozzáférési eszköz elhelyezését.
9. Azok az alanyok, akiket korábban Optune™ eszközzel kezeltek, mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg a kezeléssel kapcsolatos toxicitás ≤ 1. fokozatra vagy kiindulási értékre rendeződött.
10. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) ≤ 1 vagy Karnofsky teljesítménystátusz ≥ 70.

11. Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkció, az alábbiak szerint:

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mm^3;
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3;
    • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); vagy ha az alany Gilbert-szindrómás, akkor az összbilirubin ≤ 3 x ULN;
    • alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,0 x ULN;

    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján):

      • Női CrCl = (140 – életkor években) x testsúly kg x 0,85/72 x szérum kreatinin mg/dl-ben;
      • Férfi CrCl = (140 - életkor években) x súly kg-ban x 1,00/72 x szérum kreatinin mg/dl-ben;
    • B2, B3 és C kohorsz: A vizeletfehérje mennyiségi értéke ≤ 30 mg/dl vizeletvizsgálatban vagy ≤1+ a mérőpálcán, kivéve, ha a mennyiségi fehérje < 1000 mg egy 24 órás vizeletmintában.
12. A beleegyezés napján legalább 18 évesnek kell lennie.
13. Az alanytól/jogi képviselőtől beszerzett írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] az Egyesült Államokban), mielőtt bármilyen protokollal kapcsolatos eljárást végrehajtana, beleértve a szűrési értékeléseket.

Kizárási kritériumok [a kritériumok minden kohorszra érvényesek, hacsak nincs másképp meghatározva]:

1. Az agytörzsben vagy a gerincvelőben lokalizált elsődleges daganatok.
2. Helyileg irányított terápiák, beleértve, de nem kizárólagosan, a sztereotaxiás sugársebészetet, az újrabesugárzást, a Gliadel®-t és a közvetlen injekcióval vagy konvekciós bejuttatással beadott terápiákat a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül.
3. Durvalumab vagy más programozott sejthalál-1 (PD-1), programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1), citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitestek korábbi expozíciója.
4. Diffúz leptomeningealis betegség vagy extracranialis betegség jelenléte.
5. Aktív, feltételezett vagy korábban dokumentált autoimmun betegség (beleértve a gyulladásos bélbetegséget, a cöliákiát, az irritábilis bélszindrómát, a Wegner-granulomatózist és a Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladást). Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
6. Ismert elsődleges immunhiányos vagy aktív humán immunhiányos vírus.
7. Ismert aktív vagy krónikus vírusos hepatitis, vagy bármilyen típusú hepatitis a kórtörténetében az elmúlt 6 hónapban, amelyet a hepatitis B vírus felületi antigénjének vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavának (hepatitis C vírus antitestének) a pozitív tesztje jelez.
8. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő szervátültetés anamnézisében.
9. Aktív tuberkulózis története.
10. Jelentős aktív szisztémás betegség, beleértve az intravénás antibiotikumot igénylő fertőzéseket.
11. Jelenlegi tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség.
12. Egyéb invazív rosszindulatú daganatok a vizsgálatba való belépés előtt 2 éven belül, kivéve azokat, akiket csak sebészeti kezeléssel kezeltek.
13. Súlyos allergiás reakciók a kórtörténetben ismeretlen allergénekkel vagy a vizsgált gyógyszerek bármely összetevőjével szemben.
14. Bármely korábbi, ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatás (irAE) vagy bármely korábbi kortikoszteroid-refrakter irAE.
15. Mentális károsodás, amely veszélyeztetheti a tájékozott beleegyezés és a vizsgálat követelményeinek való megfelelés képességét.
16. Az utóellenőrzésekhez való rendelkezésre állás hiánya.
17. A vizsgálat utáni nyomon követési kapcsolatfelvétel hiánya a visszaesés és a túlélés meghatározásához.
18. Szoptató vagy terhes nők, akiket pozitív szérum terhességi teszt igazol (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin egység).
19. Fogamzóképes korú nők, akik a vizsgálat időtartama alatt nem használnak orvosilag elfogadható fogamzásgátlást, és nem sterilizált férfiak, akik nem hajlandók betartani a fogamzásgátlásra vonatkozó protokollban meghatározott követelményeket.
20. Ha egy alany korábban más vizsgálati kezelésben részesült, a vizsgálati kezelés utolsó dózisát a vizsgálat 1. napjától számított 4 héten belül adtuk be.
21. Bármely olyan állapot, amely a kezelőorvos klinikai megítélése szerint valószínűleg megakadályozza az alanyt abban, hogy megfeleljen a protokoll bármely aspektusának, vagy amely elfogadhatatlan kockázatnak teheti ki az alanyt.

22. B2, B3 és C kohorsz:

    • Vérzés bizonyítéka a kiindulási MRI-n vagy számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálaton, kivéve azokat, amelyek ≤ 1. fokozatúak, és legalább két egymást követő vizsgálaton a műtét utáni vagy stabilak;
    • A warfarin-nátrium vagy bármely más Coumadin®-származék antikoaguláns jelenlegi használata. A résztvevőnek legalább 7 napig nem kell szednie a Coumadin-származék antikoagulánsokat a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Kis molekulatömegű heparin és Xa faktor antagonisták megengedettek;
    • Klinikailag jelentős vérzés a kórelőzményben a felvételt követő 6 hónapon belül;
    • artériás thromboembolia a kórtörténetben a felvételt megelőző 12 hónapon belül;
    • Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 és/vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm, antihipertenzív gyógyszerek esetén);
    • Bármilyen korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében;
    • Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a felvételt (vagy randomizálást) megelőző 12 hónapon belül, beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a 2-es vagy annál magasabb fokozatú perifériás érbetegséget, az agyi érkatasztrófát, a tranziens ischaemiás rohamot, a pangásos szívelégtelenséget vagy az ambuláns gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált aritmiákat, perkután transzluminális koszorúér angioplasztika/stent;
    • Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka;
    • Hasi fisztula, gasztrointesztinális perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül;
    • Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
23. Az alanyok nem adhatnak vért a vizsgálat alatt és az utolsó durvalumab-kezelést követő legalább 90 napig.