Fase 2-studie van Durvalumab (MEDI4736) bij patiënten met glioblastoom

Inclusiecriteria [criteria zijn van toepassing op alle cohorten tenzij anders vermeld]:

1. Cohort A: proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde, onbehandelde, niet-gemethyleerde MGMT GBM die in aanmerking komen voor standaard bestralingstherapie.
2. Cohorten B, B2, B3 en C: Eerste of tweede recidief van GBM door diagnostische biopsie of contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens de gemodificeerde Response Assessment in Neuro-oncology (RANO)-criteria, met laatste baseline MRI-bevestiging binnen 14 dagen voorafgaand aan Studiedag 1. Opmerking: Herhaling wordt gedefinieerd als progressie na therapie (d.w.z. chemotherapie; bestraling). Als de proefpersoon een chirurgische resectie heeft ondergaan voor een recidiverende ziekte en er gedurende maximaal 12 weken geen antitumortherapie is toegediend, en de proefpersoon heeft verder bewijs van tumorgroei of een andere resectie ondergaat, wordt dit beschouwd als één episode van recidief.
3. Cohorten B, B2, B3 en C: op studiedag 1, ten minste 12 weken na eerdere radiotherapie (tenzij progressieve ziekte buiten het bestralingsveld of histopathologische bevestiging van ondubbelzinnige tumor).
4. Cohorten B, B2, B3: Geen eerdere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)/VEGF-receptorgerichte therapie; Cohort C: niet meer dan één eerder bevacizumab-regime.
5. Cohorten B, B2, B3 en C: Herstel van klinisch significante, gerelateerde bijwerkingen van een eerdere behandeling tot graad ≤ 1 of baseline vóór behandeling, met uitzondering van alopecia en laboratoriumwaarden vermeld per inclusiecriterium.
6. Onderwerpen met meetbare of niet-meetbare ziekte.
7. Histopathologische bevestiging van glioblastoom.
8. Op het moment van studiedag 1 moeten proefpersonen ten minste 4 weken geleden zijn sinds een grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel; er mag niet worden verwacht dat er in de loop van het onderzoek een grote chirurgische ingreep nodig is. Binnen 7 dagen voorafgaand aan onderzoeksdag 1 mag er geen kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep worden uitgevoerd, met uitzondering van de plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang.
9. Proefpersonen die eerder met het Optune™-apparaat zijn behandeld, komen in aanmerking voor het onderzoek zolang de aan de behandeling gerelateerde toxiciteit is verminderd tot ≤ graad 1 of baseline.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 of Karnofsky-prestatiestatus van ≥ 70.

11. Adequate hematologische, nier- en leverfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm^3;
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3;
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); of als de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft, dan totaal bilirubine ≤ 3 x ULN;
    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,0 x ULN;

    • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule):

      • Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85/72 x serumcreatinine in mg/dL;
      • Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00/72 x serumcreatinine in mg/dL;
    • Cohorten B2, B3 en C: Urine eiwit kwantitatieve waarde van ≤ 30 mg/dL in urineonderzoek of ≤1+ op peilstok, tenzij kwantitatief eiwit < 1000 mg in een 24-uurs urinemonster.
12. De leeftijd moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar op de datum van toestemming.
13. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] in de Verenigde Staten) verkregen van de proefpersoon/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria [criteria zijn van toepassing op alle cohorten tenzij anders vermeld]:

1. Primaire tumoren gelokaliseerd in de hersenstam of het ruggenmerg.
2. Lokaal gerichte therapieën, inclusief maar niet beperkt tot stereotactische radiochirurgie, herbestraling, Gliadel®, en therapieën toegediend door directe injectie of door convectie versterkte toediening binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
3. Eerdere blootstelling aan durvalumab of andere geprogrammeerde celdood-1 (PD-1), geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1), cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen-4 (CTLA-4) antilichamen.
4. Aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte of extracraniale ziekte.
5. Actieve, vermoede of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte (waaronder inflammatoire darmziekte, coeliakie, prikkelbare darmsyndroom, ziekte van Wegner en thyroïditis van Hashimoto). Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
6. Bekende primaire immunodeficiëntie of actief humaan immunodeficiëntievirus.
7. Bekende actieve of chronische virale hepatitis of voorgeschiedenis van elk type hepatitis in de afgelopen 6 maanden aangegeven door positieve test voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (hepatitis C-virus antilichaam).
8. Geschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve medicatie nodig was.
9. Geschiedenis van actieve tuberculose.
10. Significante actieve systemische ziekte, waaronder infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn.
11. Huidige pneumonitis of interstitiële longziekte.
12. Andere invasieve maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve degenen die alleen met chirurgische therapie zijn behandeld.
13. Geschiedenis van ernstige allergische reacties op onbekende allergenen of componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
14. Elke eerdere graad ≥ 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) of elke eerdere corticosteroïd-refractaire irAE.
15. Geestelijke beperking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
16. Gebrek aan beschikbaarheid voor vervolgbeoordelingen.
17. Gebrek aan beschikbaarheid voor follow-upcontacten na de studie om terugval en overleving te bepalen.
18. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine).
19. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tijdens de duur van het onderzoek geen medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken en niet-gesteriliseerde mannen die zich niet willen houden aan de in het protocol gespecificeerde vereisten voor anticonceptie.
20. Als een proefpersoon eerder een andere onderzoeksbehandeling kreeg, werd de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling binnen 4 weken na dag 1 van het onderzoek toegediend.
21. Elke aandoening die, naar het klinische oordeel van de behandelend arts, de proefpersoon waarschijnlijk zal beletten zich aan enig aspect van het protocol te houden of die de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kan opleveren.

22. Cohorten B2, B3 en C:

    • Bewijs van bloeding op de baseline MRI of computertomografie (CT)-scan anders dan die ≤ graad 1 en postoperatief of stabiel op ten minste twee opeenvolgende scans;
    • Huidig ​​​​gebruik van warfarine-natrium of een ander van Coumadin® afgeleid antistollingsmiddel. De deelnemer moet gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen Coumadin-afgeleide anticoagulantia gebruiken. Heparine met laag molecuulgewicht en factor Xa-antagonisten zijn toegestaan;
    • Geschiedenis van klinisch significante bloedingen binnen 6 maanden na inschrijving;
    • Geschiedenis van arteriële trombo-embolie binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving;
    • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg bij antihypertensiva);
    • Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
    • Klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving (of randomisatie), waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, graad 2 of hoger perifere vasculaire ziekte, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen of aritmieën die niet onder controle worden gebracht door poliklinische medicatie, percutaan transluminale coronaire angioplastiek/stent;
    • Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie;
    • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving;
    • Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
23. Proefpersonen mogen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling met durvalumab geen bloed doneren.