HS-PCI a lokálisan előrehaladott tüdő adenokarcinómában (HIPPO-S)

A lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban (LA-NSCLC) szenvedő betegeknél fokozott a központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok kialakulásának kockázata a betegségük során. Az első vonalbeli terápiák után (a kombinált szekvenciális vagy konszolidációs kemoterápiától függetlenül) az agy a kudarc leggyakoribb helye. A közelmúltban végzett, multimodális terápiát alkalmazó tanulmányok 22% és 55% közötti általános agyi áttétek arányáról számoltak be, és az agy, mint a visszaesés első helyének aránya 16% és 43% között van.

A profilaktikus koponya besugárzás (PCI) az agyi metasztázisok 2-3-szoros előfordulását eredményezi. A randomizált vizsgálatok azonban nem igazolták a PCI utáni általános túlélés (OS) javulását.

E vizsgálatok egyik fő gyengesége a III. stádiumú betegek nem szelektált vegyes halmaza (III. A és B stádium, nyirokcsomó-státusz N0-N2, laphám és nem laphám szövettan stb.). Számos tanulmány kimutatta, hogy az NSCLC-ben szenvedő betegek egy bizonyos alcsoportja (pl. adenocarcinoma szövettani, többszintű csomóponti érintettségű rákos megbetegedések) vannak kitéve a legnagyobb agyi áttétek kockázatának. Ezenkívül úgy tűnik, hogy az agyi áttétek kockázata kifejezetten magasabb a fiatalabb betegeknél (60 év alatti életkor), bár ez a csoport általában gyakrabban esik át kemoterápián és/vagy agresszívebb kezeléseken, mint az idős betegeknél.

A központi idegrendszeri metasztázisok megelőzése, még a más kudarcban szenvedő LA-NSCLC-betegek esetében is, javítja az életminőséget, és az extracranialisan kontrollált betegek túlélését. A sugárkezelési onkológiai csoport (RTOG) több vizsgálatának adatain végzett metaanalízisek kimutatták, hogy a csak sugárkezeléssel vagy radiokemoterápiával kezelt LA-NSCLC-ben szenvedő betegek hosszabb túlélése a központi idegrendszeri metasztázisok megnövekedett előfordulásával jár. Bár a kemoterápia kiegészítése a sugárterápiával csökkenti az extracranialis távoli metasztázisokat és javítja a túlélést, nem változtatja meg az agyi relapszusok arányát. Annak ellenére, hogy a modern célzott terápia kiegészítése kismolekulákkal vagy antitestekkel tovább javíthatja az eredményt, továbbra is a központi idegrendszer a kudarc leggyakoribb helye a célzott terápia során, bár a metasztázisok szövettani feldolgozása során nem találtak bizonyítékot a rezisztenciára. Ez hangsúlyozza a kemoterápiásan hozzáférhetetlen (vagy alvó) mikrometasztázisok kezelésének sürgős szükségességét, amelyek eleve szétszóródtak az agyban. Mivel a központi idegrendszerben a visszaesés medián ideje körülbelül 6 hónap az első vonalbeli terápia után, a mikrometasztázisok kezelését még az első vonalbeli terápia alatt vagy röviddel azt követően is ésszerűen el kell kezdeni.

Az agy besugárzása nemcsak akut (részben tömeggel összefüggő) mellékhatások, például hányinger, hányás és fáradtság kialakulásának kockázatát hordozza magában, hanem hosszú távú neurokognitív zavarokat is okoz. Bár a PCI/Teljes agy sugárkezelést (WBRT) követő neurokognitív zavaroknak is többtényezős etiológiájuk van a páciens egyéni kórtörténetén (kemoterápia előtti kezelés, már meglévő érkárosodás, pl. dohányzás, helyi reakciók/ödéma) alapján, jelenleg úgy gondolják, hogy ezek többnyire a hippocampális területek idegi őssejtek elvesztése okozza. Multipotens és önmegújuló idegi őssejtek a felnőtt hippocampus subgranuláris zónájában és az oldalkamrák szubventrikuláris zónájában találhatók. A hippokampusz fontos szerepet játszik a memória megszilárdításában és az érzelmi tanulásban (kontextuális félelem-kondicionálás). A szubgranuláris zónában a neurogenezis megzavarása vagy a hippocampus károsodása a rövid és hosszú távú memória, a tanulás és a kontextuális félelem kondicionálásának romlásához vezethet. Ezzel összhangban az agy besugárzása csökkenti a neurogenezist a hippocampusban, ami a hippokampusztól függő tanulási és memória romlásához vezet.

A neuronális őssejtek sugárzás által kiváltott elvesztésének megelőzése érdekében hippokampusz-kímélő (HS) sugárzási technikákat fejlesztettek ki, és a hatékonyságot a nemrég közzétett II. fázisú RTOG 0933 vizsgálat igazolta. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknek agyi áttétjei voltak, és 70%-os Karnofsky Performance Scale (KPS) volt. A HS-WBRT után a betegek relatív neurokognitív funkciója (NCF) 7%-os csökkenést mutatott négy hónappal a HS-WBRT után, ami több mint négyszer kisebb, mint a hagyományos WBRT-vel végzett vizsgálatokban (30%; p<0,001).

Mivel a vizsgálat egykarú, kontroll nélküli vizsgálat volt, a bejelentett 4,5%-os hippocampális elégtelenség aránya továbbra is ellentmondásos. Számos tanulmány leírta, hogy a hippocampus és a limbikus kör az agyi áttétek általában ritka helye számos rák esetében. Az NSCLC kifejezetten alacsony arányt mutat a hippocampalis agyi metasztázisok arányában (az összes agyi metasztázis 2,8%-a), és a kockázati modellezés csak kismértékben (+0,2%) mutatott ki abszolút kockázatot a HS-WBRT után. Így, mivel az NSCLC kezelésében a BM és a potenciális központi idegrendszeri mikrometasztázisok hatékony megelőzését jelenleg felülmúlja a kapcsolódó neurotoxicitás és a túlélési előnyök hiánya, a HS-WBRT lehetőséget nyújthat arra, hogy a mérleg a profilaktikus WBRT felé billenjen, legalábbis egy speciális nagy kockázatú alcsoport.

A PCI sugárkezelési rendjei, amelyek befolyásolták a központi idegrendszeri elégtelenség mintázatát NSCLC-ben, 20-36 Gy összdózist és 2-3 Gy frakcióméretet tartalmaztak. A LA-NSCLC-ben végzett PCI RTOG 0214 vizsgálatához 2 Gy frakcióméretet és 30 Gy összdózist választottak. Kimutatták, hogy ez a kezelési rend 54%-ról 13%-ra csökkenti a központi idegrendszeri metasztázisokat, anélkül, hogy 4 év után különbséget mutatna az NCF csökkenése a PCI-ben és a nem PCI-ben szenvedő betegekben. Ezen túlmenően, bár kevés klinikai adat áll rendelkezésre a WBRT-ről az EQD2 (ekvivalens dózis 2 Gy-es frakciókban) 10-20 Gy tartományba eső dózisaival, a „legjobb illeszkedés” modellt biztosító dózis-válasz görbe csak minimális előnyt sugall 30 Gy feletti dózisok (EQD2).