局所進行性肺腺癌における HS-PCI (HIPPO-S)

局所進行性非小細胞肺がん（LA-NSCLC）患者は、疾患の経過中に中枢神経系（CNS）転移を発症するリスクが高くなります。 脳は、第一選択療法（併用逐次化学療法または地固め化学療法とは無関係）後に最もよく起こる障害部位です。 集学的治療法を採用した最近の研究では、全体の脳転移率は 22% ～ 55% であり、最初の再発部位としての脳の転移率は 16% ～ 43% であると報告されています。

予防的頭蓋照射 (PCI) により、脳転移の発生率が 2 ～ 3 倍低くなります。 しかし、ランダム化研究では、PCI後の全生存期間（OS）の改善は証明されていません。

これらの試験の主な弱点の 1 つは、ステージ III の患者が選択されていない混合プールであることです (ステージ III A および B、リンパ節の状態 N0 から N2、扁平上皮および非扁平上皮の組織型など)。 幅広い研究により、NSCLC 患者の特定のサブセット（例: 腺癌の組織型、複数レベルのリンパ節転移を伴う癌）は、脳転移のリスクが最も高くなります。 さらに、脳転移のリスクは特に若い患者（60歳未満）で高いようだが、この集団は一般に高齢の患者よりも頻繁に化学療法やより積極的な治療法を受けている。

CNS 転移を予防すれば、他の部位に不全を患っている LA-NSCLC 患者であっても、生活の質が向上し、頭蓋外で管理されている患者の場合は生存率が向上します。 いくつかの放射線治療腫瘍グループ（RTOG）研究のデータに対して行われたメタ解析では、放射線単独または放射線化学療法で治療されたLA-NSCLC患者の生存期間が長くなることが、CNS転移の発生率の増加と関連していることが示された。 放射線療法に化学療法を追加すると頭蓋外遠隔転移が減少し、生存率が向上しますが、脳再発率は変化しません。 小分子または抗体を使用する最新の標的療法を追加すると、転帰がさらに改善される可能性がありますが、転移の組織学的精密検査では抵抗性の証拠は見つかっていませんが、CNSは依然として標的療法下で最も一般的な失敗部位です。 このことは、脳内にアプリオリに分散している、化学療法が不可能な（または休眠状態の）微小転移巣に対する治療が緊急に必要であることを強調している。 CNS での再発期間の中央値は一次治療後約 6 か月であるため、微小転移の治療は一次治療中または一次治療直後であっても有意義に開始する必要があります。

脳への放射線照射は、吐き気、嘔吐、倦怠感などの急性（部分的に質量関連）副作用を引き起こすリスクがあるだけでなく、長期的な神経認知障害も引き起こします。 PCI/全脳放射線療法（WBRT）後の神経認知障害にも、患者の個別の病歴（化学療法前の治療、喫煙などによる既存の血管損傷、局所反応/浮腫）に基づく多因子性の病因があるが、現在、それらは次のようなものであると考えられている。主に海馬領域の神経幹細胞の喪失によって引き起こされます。 多能性および自己複製神経幹細胞は、成人の海馬の顆粒下帯および側脳室の脳室下帯に見られます。 海馬は、記憶の定着と感情学習（状況に応じた恐怖条件付け）において重要な役割を果たします。 顆粒下ゾーンでの神経新生の破壊や海馬の損傷は、短期および長期の記憶、学習、状況に応じた恐怖条件付けの障害につながる可能性があります。 これと一致して、脳への放射線照射は海馬における神経新生を減少させ、海馬に依存した学習と記憶の障害を引き起こします。

放射線による神経幹細胞の損失を防ぐために、海馬温存（HS）放射線技術が開発され、最近発表された第 II 相 RTOG 0933 研究で有効性が実証されました。 この試験には、脳転移を有し、カルノフスキーパフォーマンススケール（KPS）が70％の患者が参加した。 HS-WBRT後の患者は、HS-WBRT後4か月で7％の相対的な神経認知機能（NCF）低下を示しましたが、これは従来のWBRTを用いた研究で観察されたもの（30％、p<0.001）よりも4倍以上少ないものでした。

この研究は対照のない片群研究であったため、報告された海馬不全率4.5%については依然として物議を醸している。 複数の研究では、海馬と辺縁回路は、多くのがんにおいて脳転移の一般的にまれな部位であると記載されています。 NSCLC では海馬脳転移率が特に低く (全脳転移の 2.8%)、リスクモデリングでは HS-WBRT 後に絶対リスクがわずかに増加するだけ (+0.2%) であることが明らかになりました。 したがって、NSCLC の治療においては、現在、BM および潜在的な CNS 微小転移の効果的な予防よりも、関連する神経毒性と延命効果の欠如が優先されているため、HS-WBRT は、少なくとも 1 年間の予防的 WBRT に方向転換する可能性を提供する可能性があります。リスクの高い特定のサブグループ。

NSCLC における CNS 不全のパターンに影響を与えた PCI の放射線療法には、総線量 20 ～ 36 Gy および分割サイズ 2 ～ 3 Gy が含まれています。 LA-NSCLC における PCI の RTOG 0214 研究では、2 Gy の分割サイズと 30 Gy の総線量が選択されました。 このレジメンは、4 年後に PCI 患者と非 PCI 患者の NCF 低下に差がなく、CNS 転移を 54% から 13% に減少させることが示されています。 さらに、10～20 Gy の EQD2 (2 Gy 分割の等価線量) 範囲の線量での WBRT からの臨床データは不足していますが、「最適」モデルを提供する線量反応曲線は、WBRT による最小限の利益のみを示唆しています。 30 Gy (EQD2) を超える線量。