HS-PCI u lokálně pokročilého adenokarcinomu plic (HIPPO-S)

Pacienti s lokálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (LA-NSCLC) mají v průběhu onemocnění zvýšené riziko rozvoje metastáz do centrálního nervového systému (CNS). Mozek je nejčastějším místem selhání po terapiích první linie (nezávisle na kombinované sekvenční nebo konsolidační chemoterapii). Nedávné studie využívající multimodální terapii uvádějí celkovou míru mozkových metastáz v rozmezí od 22 % do 55 % a četnost výskytu mozku jako prvního místa relapsu se pohybuje od 16 % do 43 %.

Profylaktické kraniální ozáření (PCI) má za následek 2-3krát nižší výskyt mozkových metastáz. Randomizované studie však neprokázaly zlepšení celkového přežití (OS) po PCI.

Jednou z hlavních slabin těchto studií je neselektovaný smíšený soubor pacientů stadia III (stadium III A a B, stav lymfatických uzlin N0 až N2, skvamózní a neskvamózní histologie atd.). Široká škála studií ukázala, že určitá podskupina pacientů s NSCLC (např. karcinomy s histologií adenokarcinomu, víceúrovňové postižení uzlin) představují nejvyšší riziko mozkových metastáz. Kromě toho se zdá, že riziko mozkových metastáz je specificky vyšší u mladších pacientů (věk < 60 let), ačkoli tento kolektiv běžně podstupuje častěji chemoterapii a/nebo agresivnější režimy než starší pacienti.

Prevence metastáz do CNS, dokonce i u pacientů s LA-NSCLC s jinými místy selhání, zlepší kvalitu života a u pacientů kontrolovaných extrakraniálně zlepší přežití. Metaanalýzy provedené na datech z několika studií Radiation Treatment Oncology Group (RTOG) ukázaly, že delší přežití pacientů s LA-NSCLC léčených buď samotným zářením nebo radiochemoterapií je spojeno se zvýšeným výskytem metastáz do CNS. Ačkoli přidání chemoterapie k radioterapii snižuje extrakraniální vzdálené metastázy a zlepšuje přežití, nemění to míru relapsů v mozku. I když přidání moderní cílené terapie s použitím malých molekul nebo protilátek může výsledek dále zlepšit, CNS zůstává nejčastějším místem selhání při cílené léčbě, ačkoli nebyl nalezen žádný důkaz rezistence v histologických vyšetřeních metastáz. To zdůrazňuje naléhavou potřebu léčby zaměřené na chemoterapeuticky nepřístupné (nebo spící) mikrometastázy, které jsou a priori rozptýleny v mozku. Vzhledem k tomu, že medián doby relapsu v CNS je přibližně 6 měsíců po terapii první linie, měla by být léčba mikrometastáz smysluplně zahájena i během terapie první linie nebo krátce po ní.

Ozáření mozku s sebou nese pouze riziko vyvolání akutních (částečně spojených s masem) vedlejších účinků, jako je nevolnost, zvracení a únava, ale také způsobuje dlouhodobé neurokognitivní deficity. Přestože neurokognitivní poruchy po PCI/radioterapii celého mozku (WBRT) mají také multifaktoriální etiologii založenou na individuální anamnéze pacienta (před chemoterapií, již existujícím poškozením cév, např. kouřením, lokálními reakcemi/edémem), v současnosti se má za to, že jsou většinou způsobeno úbytkem nervových kmenových buněk v hipokampálních oblastech. Multipotentní a samoobnovující se nervové kmenové buňky se nacházejí v subgranulární zóně dospělého hipokampu a v subventrikulární zóně postranních komor. Hipokampus hraje důležitou roli při upevňování paměti a emočním učení (kontextové podmiňování strachu). Narušení neurogeneze v subgranulární zóně nebo poškození hipokampu může vést ke zhoršení krátkodobé a dlouhodobé paměti, učení a kontextuálního podmiňování strachu. V souladu s tím ozařování mozku snižuje neurogenezi v hipokampu, což vede k poškození učení a paměti závislé na hipokampu.

Aby se zabránilo ztrátě neuronálních kmenových buněk vyvolané zářením, byly vyvinuty techniky šetřící hippocampus (HS) a účinnost byla prokázána v nedávno publikované studii fáze II RTOG 0933. Studie zahrnovala pacienty s mozkovými metastázami a Karnofského výkonnostní škálou (KPS) 70 %. Po HS-WBRT pacienti vykázali pokles relativní neurokognitivní funkce (NCF) o 7 % čtyři měsíce po HS-WBRT, což je více než čtyřikrát méně, než bylo pozorováno ve studiích s konvenční WBRT (30 %; p<0,001).

Vzhledem k tomu, že se jednalo o jednoramennou studii bez kontroly, zůstává uváděná míra selhání hipokampu 4,5 % kontroverzně diskutována. Mnoho studií popisuje hippocampus a limbický okruh jako obecně vzácné místo mozkových metastáz u mnoha rakovin. NSCLC vykazuje specificky nízkou míru metastáz do mozku v hipokampu (2,8 % všech mozkových metastáz) a modelování rizika odhalilo pouze mírně zvýšené absolutní riziko (+0,2 %) po HS-WBRT. Vzhledem k tomu, že při léčbě NSCLC je účinná prevence BM a potenciálních mikrometastáz v CNS v současnosti převážena související neurotoxicitou a nedostatečným přínosem pro přežití, může HS-WBRT poskytnout možnost naklonit stupnici směrem k profylaktické WBRT, alespoň pro specifická podskupina s vysokým rizikem.

Radiační režimy pro PCI, které ovlivnily vzorce selhání CNS u NSCLC, zahrnovaly celkové dávky 20–36 Gy a velikosti frakcí 2–3 Gy. Pro studii RTOG 0214 PCI u LA-NSCLC byla zvolena velikost frakce 2 Gy a celková dávka 30 Gy. Bylo prokázáno, že tento režim snižuje metastázy do CNS z 54 % na 13 % bez rozdílu v poklesu NCF u PCI oproti pacientům bez PCI po 4 letech. Kromě toho, ačkoli existuje nedostatek klinických údajů z WBRT s dávkami v rozmezí EQD2 (ekvivalentní dávka ve 2 Gy frakcích) v rozmezí 10–20 Gy, křivka dávka-odpověď poskytující model „nejlépe vyhovující“ naznačuje pouze minimální přínos z dávky nad 30 Gy (EQD2).