Egyetlen adag inhalált sargramostim értékelése autoimmun pulmonalis alveoláris proteinózisban szenvedő betegeknél

A PAP a felületaktív anyagok felhalmozódásának és az ebből eredő hipoxémiás légzési elégtelenség ritka tünetegyüttese, amely számos betegségben fordul elő, amelyeket patogén módon három csoportba sorolnak: primer PAP (a GM-CSF jelátvitel zavara miatt - autoimmun PAP, örökletes PAP), másodlagos PAP (a kórokozók okozója). az alveoláris makrofágok számának és/vagy funkcióinak csökkenése), valamint a felületaktív anyag diszfunkcióval kapcsolatos PAP (amelyet a normál felületaktív anyag termeléséhez szükséges gének mutációi okoznak). A jelenlegi klinikai gyakorlatban a PAP-t tüdőbiopszia alapján diagnosztizálják; olyan megközelítés, amely nem képes azonosítani a PAP etiológiáját. A jelenlegi terápia magában foglalja a felületaktív anyag fizikai eltávolítását egy olyan eljárással, amelyben a tüdőt ismételten megtöltik sóoldattal és kiürítik – a teljes tüdő öblítését, amely invazív, nem hatékony és nem széles körben elérhető, különösen gyermekek számára. Fontos, hogy a kutatási eredmények tisztázták a legtöbb betegben a PAP-t okozó betegségek patogenezisét, és új diagnosztikai és terápiás megközelítéseket azonosítottak. Az egyszerű véralapú kutatási tesztek ma már a betegek körülbelül 95%-ánál azonosíthatják a PAP-ot okozó betegséget. Ezenkívül jelenleg számos ígéretes, potenciális betegség-specifikus terápia van fejlesztés alatt. Az inhalációs rhGM-CSF előzetes klinikai vizsgálatai autoimmun PAP-betegeken ígéretes eredményeket mutattak, 62-96%-os terápiás válaszarányt két dózis (250 és 500 mcg/nap) mellett, azonosított biztonsági aggályok nélkül. Legalább 73, autoimmun PAP-ban szenvedő személyről számoltak be, akik inhalációs sargramostimot kaptak anélkül, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat azonosították volna. A hatékonyság maximalizálásához szükséges PK, PD, optimális dózis és kezelés időtartama azonban nem ismert. A rövid távú cél az autoimmun PAP-betegek inhalációs sargramostimmal kapcsolatos ismereteinek hiányosságainak kezelése a következő klinikai vizsgálatban: kísérleti biztonsági és PK/PD vizsgálat (TPSC-110). Ennek a protokollnak az egyik fő célja az egy adag inhalált sargramostim helyi és szisztémás biztonságosságának, PK és PD értékelése autoimmun PAP-ban. A központi hipotézis az, hogy az autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél a sargramostim aeroszolos inhalálása jól tolerálható és biztonságos, mivel a GM-CSF autoantitest korlátozza a szabad GM-CSF kimutatását, ezáltal megakadályozza a helyi és szisztémás toxicitást. Ennek a vizsgálatnak a konkrét céljai a következők: 1) az inhalált sargramostim egy dózisának biztonságossági profiljának értékelése autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél 2) az inhalált sargramostim PK-profiljának becslése egyszeri adag beadását követően autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél 3) a PD hatások mérése. autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél az inhalált sargramostim egyszeri adagolását követően.

A célpopuláció olyan autoimmun PAP-ban szenvedő felnőttek, akik mérhető, klinikailag jelentős betegségben szenvednek, és megfelelnek az összes befogadási és kizárási kritériumnak. A vizsgálat tervezése magában foglalja a résztvevők toborzását, szűrését és egy I. fázisú, nyílt, több helyszínes vizsgálatba való beiratkozását. A Sargramostim-ot autoimmun PAP-betegeknek aeroszolos inhalációval kell beadni egyszer 125 mcg vagy 250 mcg dózisban. A mellékhatások (AE), a súlyos nemkívánatos események (SAE), a PK és a PD paraméterek értékelésre kerülnek (lásd a 3. függeléket, az események ütemezése). A kísérleti megközelítés értékelni fogja 1) az inhalált sargramostim biztonságosságát a kezelés során felmerülő AE és SAE előfordulásának dokumentálásával, 2) a GM-CSF PK profilját a szérumban és a BAL folyadékban, 3) az inhalált GM-CSF lokális és szisztémás PD hatásait és 4 ) az inhalált GM-CSF hatásai a résztvevők életminőségére. A várható eredmények meghatározzák az inhalált sargramostim biztonsági profilját autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél, értékelik a teljes és szabad GM-CSF-szintet a vérben és a tüdőben, a sargramostim vér- és BAL-sejtszámra gyakorolt ​​hatását, a különbségeket, a kiindulási és GM-CSF-válaszkészséget. vér leukociták és BAL sejtek, valamint a PAP biomarkerei autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél egyszeri adagolás után. Ezek az eredmények hatással lesznek a területre azáltal, hogy 1) megerősítik a meglévő publikált adatokat, 2) figyelemmel kísérik az inhalált sargramostim lokális hatását autoimmun PAP-ban szenvedő betegeknél, 3) egy biztonságos kezdő dózist mutatnak be az inhalált sargramostim autoimmun PAP-ban való hatékonyságának értékeléséhez.