Ocena pojedynczej dawki wziewnego sargramostimu u pacjentów z autoimmunologiczną proteinozą pęcherzyków płucnych

PAP to rzadki zespół gromadzenia się surfaktantu i wynikającej z niego hipoksemicznej niewydolności oddechowej, który występuje w wielu chorobach sklasyfikowanych patogenetycznie w trzech grupach: pierwotny PAP (spowodowany zaburzeniem sygnalizacji GM-CSF – autoimmunologiczny PAP, dziedziczny PAP), wtórny PAP (spowodowany przez zmniejszenie liczby i/lub funkcji makrofagów pęcherzykowych) oraz PAP związany z dysfunkcją surfaktantu (spowodowany mutacjami w genach wymaganych do normalnej produkcji surfaktantu). W obecnej praktyce klinicznej PAP rozpoznaje się na podstawie biopsji płuca; podejście, które nie jest w stanie zidentyfikować etiologii PAP. Obecna terapia polega na fizycznym usunięciu środka powierzchniowo czynnego poprzez zabieg polegający na wielokrotnym napełnianiu i opróżnianiu płuc soli fizjologicznej - płukaniu całych płuc, co jest inwazyjne, nieefektywne i mało dostępne, zwłaszcza dla dzieci. Co ważne, postępy w badaniach pozwoliły wyjaśnić patogenezę chorób powodujących PAP u większości pacjentów i zidentyfikować nowe podejścia diagnostyczne i terapeutyczne. Proste badania krwi mogą teraz zidentyfikować chorobę wywołującą PAP u około 95% pacjentów. Ponadto obecnie opracowywanych jest kilka obiecujących potencjalnych terapii specyficznych dla choroby. Wstępne badania kliniczne wziewnego rhGM-CSF u pacjentów z autoimmunologicznym PAP dają obiecujące wyniki, 62%-96% odsetek odpowiedzi terapeutycznych przy dwóch dawkach (250 i 500 mcg/dzień) bez zidentyfikowanych zagrożeń bezpieczeństwa. Zgłoszono, że co najmniej 73 osoby z autoimmunologicznym PAP otrzymywały sargramostim wziewnie bez zidentyfikowanych działań niepożądanych związanych z lekiem. Jednak PK, PD, optymalna dawka i czas trwania leczenia potrzebne do maksymalizacji skuteczności są nieznane. Celem krótkoterminowym jest uzupełnienie wiedzy na temat wziewnego sargramostymu u pacjentów z autoimmunologicznym PAP w następującym badaniu klinicznym: pilotażowym badaniu bezpieczeństwa i farmakokinetyki/PD (TPSC-110). Głównym celem tego protokołu jest ocena miejscowego i ogólnoustrojowego bezpieczeństwa, PK i PD jednej dawki wziewnego sargramostymu w autoimmunologicznym PAP. Główną hipotezą jest to, że u pacjentów z autoimmunologicznym PAP inhalacja sargramostymu w aerozolu będzie dobrze tolerowana i bezpieczna, ponieważ autoprzeciwciało GM-CSF ograniczy wykrywanie wolnego GM-CSF, zapobiegając w ten sposób miejscowej i ogólnoustrojowej toksyczności. Szczegółowymi celami tego badania są: 1) ocena profilu bezpieczeństwa jednej dawki wziewnego sargramostimu u pacjentów z autoimmunologicznym PAP 2) oszacowanie profilu PK wziewnego sargramostymu po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z autoimmunologicznym PAP 3) pomiar efektów PD wziewnego sargramostymu po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z autoimmunologicznym PAP.

Populacją docelową są dorośli z autoimmunologicznym PAP, u których występuje mierzalna, klinicznie istotna choroba, spełniająca wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia. Projekt badania będzie obejmował rekrutację, selekcję i rekrutację uczestników do otwartego, wieloośrodkowego badania fazy I. Sargramostim będzie podawany pacjentom z autoimmunologicznym PAP jednorazowo w postaci inhalacji w dawce 125 mcg lub 250 mcg. Zdarzenia niepożądane (AE), poważne zdarzenia niepożądane (SAE), parametry PK i PD zostaną ocenione (patrz Załącznik 3 Harmonogram zdarzeń). Podejście eksperymentalne oceni 1) bezpieczeństwo wziewnego sargramostymu poprzez udokumentowanie występowania AE i SAE związanych z leczeniem, 2) profil PK GM-CSF w surowicy i płynie z BAL, 3) miejscowe i ogólnoustrojowe skutki PD wziewnego GM-CSF oraz 4 ) wpływ wdychanego GM-CSF na jakość życia uczestników. Oczekiwane wyniki określą profil bezpieczeństwa wziewnego sargramostymu u pacjentów z autoimmunologicznym PAP, ocenią całkowity i wolny poziom GM-CSF we krwi i płucach, wpływ sargramostymu na liczbę komórek we krwi i BAL, różnice, reakcję wyjściową i GM-CSF leukocytów krwi i komórek BAL oraz biomarkerów PAP u pacjentów z autoimmunologicznym PAP po podaniu pojedynczej dawki. Wyniki te będą miały wpływ na dziedzinę poprzez: 1) potwierdzenie istniejących opublikowanych danych, 2) monitorowanie miejscowych skutków wziewnego sargramostymu u pacjentów z autoimmunologicznym PAP, 3) wykazanie bezpiecznej dawki początkowej do oceny skuteczności wziewnego sargramostimu w autoimmunologicznym PAP.