自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者单剂量吸入沙格司亭的评价
自身免疫性 PAP 是一种罕见的肺部疾病，在美国影响不到 5,000 人，没有 FDA 批准的药物治疗。 在美国境外完成的病例报告和临床研究中的“标签外”使用的结果表明，吸入 rhGM-CSF 可能是一种安全有效的自身免疫性 PAP 疗法。 在自身免疫性 PAP 患者中吸入 rhGM-CSF 的初步临床试验显示出可喜的结果，至少 73 名自身免疫性 PAP 患者的治疗反应率为 62%-96%，没有任何可识别的药物相关不良反应。 然而，使疗效最大化的药代动力学 (PK)、药效学 (PD)、最佳剂量和治疗持续时间尚不清楚。
目标是通过先导安全性和 PK/PD 研究 (TPSC-110) 开始解决自身免疫性 PAP 患者吸入沙格司亭的这些知识缺口。 TPSC-110，PharmPAP，这是一项自我控制的开放标签 I 期研究，旨在评估吸入 sargra-mostim 在自身免疫性 PAP 患者中的安全性、PK 和 PD。 这些结果将通过以下方式影响该领域：1) 确认现有已发表的数据，2) 监测吸入沙格司亭对自身免疫性 PAP 患者的局部影响，3) 可能为以后的试验证明安全的起始剂量，以评估吸入沙格司亭对自身免疫性人民行动党。
研究概览
详细说明
PAP 是一种罕见的表面活性剂积聚综合征和导致的低氧性呼吸衰竭，发生在许多疾病中，在病理上分为三类：原发性 PAP（由 GM-CSF 信号中断引起 - 自身免疫性 PAP、遗传性 PAP）、继发性 PAP（由肺泡巨噬细胞数量和/或功能减少）和表面活性剂功能障碍相关的 PAP（由正常表面活性剂产生所需的基因突变引起）。 在目前的临床实践中，PAP 的诊断基于肺活检；一种无法确定 PAP 病因的方法。 目前的治疗包括通过一种程序物理去除表面活性剂，在该程序中，肺部反复充满盐水和排空——全肺灌洗，这是侵入性的、低效的，并且没有广泛应用，尤其是对于儿童。 重要的是，研究进展已经阐明了导致大多数患者 PAP 的疾病的发病机制，并确定了新的诊断和治疗方法。 简单的基于血液的研究测试现在可以在大约 95% 的患者中识别出引起 PAP 的疾病。 此外，目前正在开发几种有前途的潜在疾病特异性疗法。 在自身免疫性 PAP 患者中吸入 rhGM-CSF 的初步临床试验显示出令人鼓舞的结果，两种剂量（250 和 500 mcg/天）的治疗反应率为 62%-96%，没有任何确定的安全问题。 据报道，至少有 73 名自身免疫性 PAP 患者接受了吸入沙格司亭治疗，但未发现与药物相关的不良反应。 然而，最大化疗效所需的 PK、PD、最佳剂量和治疗持续时间尚不清楚。 短期目标是在以下临床研究中解决自身免疫性 PAP 患者吸入沙格司亭的知识差距：试点安全性和 PK/PD 研究 (TPSC-110)。 该协议的一个主要目标是评估局部和系统安全性、PK 和 PD 一剂吸入 sargramostim 在自身免疫性 PAP 中的作用。 中心假设是，在患有自身免疫性 PAP 的患者中，沙格司亭的气雾剂吸入将具有良好的耐受性和安全性，因为 GM-CSF 自身抗体将限制游离 GM-CSF 的检测，从而防止局部和全身毒性。 本研究的具体目标是：1) 评估自身免疫性 PAP 患者吸入一剂沙格司亭的安全性概况 2) 评估自身免疫性 PAP 患者单剂量给药后吸入沙格司亭的 PK 概况 3) 测量 PD 效应自身免疫性 PAP 患者单剂量给药后吸入沙格司亭的效果。
目标人群是患有自身免疫性 PAP 的成年人，他们患有满足所有纳入和排除标准的可测量的、具有临床意义的疾病。 研究设计将涉及招募、筛选和招募参与者进入第一阶段、开放标签、多站点研究。 Sargramostim 将以 125 mcg 或 250 mcg 的剂量通过气雾剂吸入一次给予自身免疫性 PAP 患者。 将评估不良事件 (AE)、严重 AE (SAE)、PK 和 PD 参数（参见附录 3 事件时间表）。 该实验方法将评估 1) 吸入沙格司亭的安全性，通过记录治疗中出现的 AE 和 SAE，2) 血清和 BAL 液中 GM-CSF 的药代动力学曲线，3) 吸入 GM-CSF 的局部和全身 PD 效应以及 4 ) 吸入 GM-CSF 对参与者生活质量的影响。 预期结果将确定吸入沙格司亭在自身免疫性 PAP 患者中的安全性，将评估血液和肺中的总和游离 GM-CSF 水平、沙格司亭对血液和 BAL 细胞计数、差异、基线和 GM-CSF 反应的影响单剂量给药后自身免疫性 PAP 患者血液白细胞和 BAL 细胞的变化以及 PAP 的生物标志物。 这些结果将通过以下方式影响该领域：1) 确认现有已发表的数据，2) 监测吸入沙格司亭对自身免疫性 PAP 患者的局部影响，3) 证明安全起始剂量以评估吸入沙格司亭对自身免疫性 PAP 的疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Los Altos、California、美国、90095
- University of California, Los Angeles
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
男性或女性
年龄≥18岁且≤80岁
能够理解并愿意签署书面知情同意书
能够并愿意使用手持雾化器
能够并愿意遵守学习访问时间表和学习程序
自身免疫性 PAP 的诊断取决于：
- 有或没有肺组织学或 BAL/细胞学支持的 PAP 诊断史
和
- 异常血清GM-CSF自身抗体检测（GMAb ELISA检测）
和
- 与自身免疫性 PAP 诊断相符的胸部 CT 检查结果
筛选时在肝素化全血中测量的异常 STAT5 磷酸化指数 (STAT5-PI) 测试表明 GM-CSF 信号受损的证据
A-aDO2 ≥ 15 毫米汞柱
排除标准：
任何其他引起 PAP 的疾病的诊断
自身免疫性 PAP 并发于：
- 筛选/登记时患有严重疾病（A-aD02
- 有临床意义的肺纤维化
任何具有临床意义的病史：
- 其他肺部疾病
- 心血管疾病
- 过去一年需要使用全身性类固醇的疾病
- 凝血病或其他血液病
- 活动性/严重的肺部或全身感染
- 研究后 2 个月内持续或无法解释的发热 >101oF
- 筛选后 3-6 个月内使用过任何免疫抑制药物
- 怀孕或计划怀孕的妇女
- 积极使用烟草/电子烟/大麻的历史
- 同时使用或最近使用特定药物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：沙格司亭
参与者将接受单次吸入沙格司亭（125 mcg 或 250 mcg 剂量）
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参与者将接受单次吸入沙格司亭（125 mcg 或 250 mcg 剂量）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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任何治疗中出现的不良事件和严重不良事件的发生
大体时间：1年
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根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大血浆 GM-CSF 浓度 (Cmax)
大体时间：1年
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单次吸入沙格司亭后血浆中游离和总 GM-CSF 的最大浓度
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1年
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达到最大血浆 GM-CSF 浓度的时间 (TMax)
大体时间：1年
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单次吸入沙格司亭后游离和总 GM-CSF 达到最大血浆浓度的时间
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1年
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GM-CSF 曲线下面积 (AUC)
大体时间：1年
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在单次吸入沙格司亭给药后定期收集的血浆样本中全身暴露于 GM-CSF
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1年
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吸入 GM-CSF 的半衰期 (t1/2)
大体时间：1年
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单次吸入沙格司亭后 GM-CSF 的半衰期
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1年
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血液和 BAL 液中的完整细胞计数和差异
大体时间：1年
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单次吸入沙格司亭给药后血液和 BAL 液中的细胞计数和差异将与基线值（研究前药物给药）进行比较
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1年
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血液和 BAL 液中的 GM-CSF 自身抗体水平
大体时间：1年
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将单次吸入沙格司亭给药后血液和 BAL 液中的 GM-CSF 自身抗体浓度与基线值（研究前药物给药）进行比较
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1年
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血液和 BAL 液中的 GM-CSF 信号水平
大体时间：1年
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将单次吸入沙格司亭给药后血液和 BAL 细胞对血液和 BAL 液中 GM-CSF 的体外刺激的反应与基线值（研究前药物给药）进行比较
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1年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Bruce Trapnell、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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沙格司亭的临床试验
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Genzyme, a Sanofi Company终止
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Genzyme, a Sanofi Company终止
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Children's Hospital Medical Center, CincinnatiGenzyme, a Sanofi Company; Virginia Commonwealth University完全的