Inhaloitavan sargramostimin kerta-annoksen arviointi potilailla, joilla on autoimmuuninen keuhkoalveolaarinen proteinoosi

PAP on harvinainen pinta-aktiivisen aineen kertymisen ja siitä johtuva hypokseemisen hengitysvajauksen oireyhtymä, jota esiintyy useissa sairauksissa, jotka on luokiteltu patogeenisesti kolmeen ryhmään: primaarinen PAP (syynä on GM-CSF-signaloinnin häiriintyminen - autoimmuuni-PAP, perinnöllinen PAP), sekundaarinen PAP (aiheuttaa: alveolaaristen makrofagien lukumäärän ja/tai toimintojen väheneminen) ja pinta-aktiivisen aineen toimintahäiriöön liittyvä PAP (joka johtuu normaalin pinta-aktiivisen aineen tuotantoon tarvittavien geenien mutaatioista). Nykyisessä kliinisessä käytännössä PAP diagnosoidaan keuhkobiopsian perusteella; lähestymistapa, joka ei pysty tunnistamaan PAP:n etiologiaa. Nykyiseen hoitoon kuuluu pinta-aktiivisen aineen fyysinen poistaminen toimenpiteellä, jossa keuhkot täytetään toistuvasti suolaliuoksella ja tyhjennetään – koko keuhkojen huuhtelu, joka on invasiivista, tehotonta ja ei ole laajalti saatavilla erityisesti lapsille. Tärkeää on, että tutkimuksen edistyminen on selventänyt PAP:tä aiheuttavien sairauksien patogeneesiä useimmilla potilailla ja tunnistanut uusia diagnostisia ja terapeuttisia lähestymistapoja. Yksinkertaisilla veripohjaisilla tutkimustesteillä voidaan nyt tunnistaa PAP:ia aiheuttava sairaus noin 95 %:lla potilaista. Lisäksi kehitteillä on tällä hetkellä useita lupaavia mahdollisia sairauskohtaisia ​​hoitomuotoja. Inhaloitavan rhGM-CSF:n alustavat kliiniset tutkimukset autoimmuuni-PAP-potilailla osoittavat lupaavia tuloksia, 62–96 %:n terapeuttinen vaste kahdella annoksella (250 ja 500 mikrog/vrk) ilman tunnistettuja turvallisuusongelmia. Ainakin 73 ihmisen, joilla on autoimmuuninen PAP, on raportoitu saaneen inhaloitavaa sargramostiimia ilman tunnistettuja lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia. Kuitenkin PK, PD, optimaalinen annos ja hoidon kesto, jotka tarvitaan maksimoimaan teho, eivät ole tiedossa. Lyhyen aikavälin tavoitteena on korjata tietopuutteita inhaloitavasta sargramostiimista autoimmuuni-PAP-potilaille seuraavassa kliinisessä tutkimuksessa: pilottiturvallisuus- ja PK/PD-tutkimus (TPSC-110). Tämän protokollan päätavoite on arvioida paikallinen ja systeeminen turvallisuus, PK ja PD yhden annoksen inhaloitavaa sargramostiimia autoimmuuni-PAP:ssa. Keskeinen hypoteesi on, että potilailla, joilla on autoimmuuninen PAP, sargramostiimin aerosoliinhalaatio on hyvin siedettyä ja turvallista, koska GM-CSF-autovasta-aine rajoittaa vapaan GM-CSF:n havaitsemista ja estää siten paikallisen ja systeemisen toksisuuden. Tämän tutkimuksen erityistavoitteet ovat: 1) arvioida yhden inhaloitavan sargramostiimin annoksen turvallisuusprofiili potilailla, joilla on autoimmuuninen PAP 2) arvioida inhaloidun sargramostiimin PK-profiili kerta-annoksen annon jälkeen potilailla, joilla on autoimmuuninen PAP 3) mitata PD-vaikutukset. inhaloitavan sargramostiimin kerta-annoksen antamisen jälkeen potilailla, joilla on autoimmuuninen PAP.

Kohdepopulaatio on aikuiset, joilla on autoimmuuni-PAP, joilla on mitattavissa oleva, kliinisesti merkittävä sairaus, joka täyttää kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Tutkimussuunnitteluun kuuluu osallistujien rekrytointi, seulonta ja ilmoittautuminen vaiheen I avoimeen useaan paikkaan tehtävään tutkimukseen. Sargramostimia annetaan autoimmuuni-PAP-potilaille aerosoliinhalaationa kerran annoksena 125 mikrogrammaa tai 250 mikrogrammaa. Haittatapahtumat (AE), vakavat haittavaikutukset (SAE), PK- ja PD-parametrit arvioidaan (katso liite 3 Tapahtumien aikataulu). Kokeellinen lähestymistapa arvioi 1) inhaloidun sargramostiimin turvallisuutta dokumentoimalla hoidon aikana ilmenneiden AE- ja SAE-tapausten esiintymisen, 2) GM-CSF:n PK-profiilin seerumissa ja BAL-nesteessä, 3) hengitetyn GM-CSF:n paikallisia ja systeemisiä PD-vaikutuksia ja 4. ) hengitetyn GM-CSF:n vaikutukset osallistujien elämänlaatuun. Odotetut tulokset määrittävät inhaloitavan sargramostiimin turvallisuusprofiilin potilailla, joilla on autoimmuuninen PAP, arvioivat kokonais- ja vapaan GM-CSF-tason veressä ja keuhkoissa, sargramostiimin vaikutukset veren ja BAL-solujen määrään, erot, lähtötilanteen ja GM-CSF-vasteen. veren leukosyyttien ja BAL-solujen sekä PAP:n biomarkkereiden potilailla, joilla on autoimmuuni-PAP kerta-annoksen jälkeen. Nämä tulokset vaikuttavat kenttään 1) vahvistamalla olemassa olevat julkaistut tiedot, 2) seuraamalla inhaloidun sargramostiimin paikallisia vaikutuksia autoimmuuni-PAP-potilailla, 3) osoittamalla turvallisen aloitusannoksen inhaloidun sargramostiimin tehokkuuden arvioimiseksi autoimmuuni-PAP-potilaissa.