Evaluación de una dosis única de sargramostim inhalado en pacientes con proteinosis alveolar pulmonar autoinmune

La PAP es un síndrome raro de acumulación de surfactante y la insuficiencia respiratoria hipoxémica resultante que ocurre en varias enfermedades clasificadas desde el punto de vista patogénico en tres grupos: PAP primaria (causada por la interrupción de la señalización de GM-CSF - PAP autoinmune, PAP hereditaria), PAP secundaria (causada por reducción en el número y/o funciones de los macrófagos alveolares), y PAP relacionada con la disfunción del surfactante (causada por mutaciones en los genes necesarios para la producción normal de surfactante). En la práctica clínica actual, el diagnóstico de PAP se basa en una biopsia pulmonar; un abordaje que no es capaz de identificar la etiología de la PAP. La terapia actual implica la eliminación física del surfactante mediante un procedimiento en el que los pulmones se llenan repetidamente con solución salina y se vacían: lavado pulmonar completo, que es invasivo, ineficaz y no ampliamente disponible, especialmente para los niños. Es importante destacar que los avances en la investigación han aclarado la patogenia de las enfermedades que causan PAP en la mayoría de los pacientes y han identificado nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos. Las pruebas de investigación simples basadas en sangre ahora pueden identificar la enfermedad que causa la PAP en aproximadamente el 95% de los pacientes. Además, actualmente se están desarrollando varias terapias específicas de enfermedades potenciales prometedoras. Los ensayos clínicos preliminares de rhGM-CSF inhalado en pacientes con PAP autoinmune muestran resultados prometedores, una tasa de respuesta terapéutica del 62 % al 96 % en dos dosis (250 y 500 mcg/día) sin problemas de seguridad identificados. Se informó que al menos 73 personas con PAP autoinmune recibieron sargramostim inhalado sin efectos adversos identificados relacionados con el medicamento. Sin embargo, se desconocen la farmacocinética, la farmacocinética, la dosis óptima y la duración del tratamiento necesarios para maximizar la eficacia. El objetivo a corto plazo es abordar las lagunas de conocimiento sobre sargramostim inhalado para pacientes con PAP autoinmune en el siguiente estudio clínico: un estudio piloto de seguridad y PK/PD (TPSC-110). Un objetivo principal de este protocolo es evaluar la seguridad local y sistémica, PK y PD de una dosis de sargramostim inhalado en la PAP autoinmune. La hipótesis central es que en pacientes con PAP autoinmune, la inhalación de sargramostim en aerosol será bien tolerada y segura porque el autoanticuerpo GM-CSF limitará la detección de GM-CSF libre, evitando así la toxicidad local y sistémica. Los objetivos específicos de este estudio son: 1) evaluar el perfil de seguridad de una dosis de sargramostim inhalado en pacientes con PAP autoinmune 2) estimar el perfil farmacocinético de sargramostim inhalado luego de la administración de una dosis única en pacientes con PAP autoinmune 3) medir los efectos de la PD de sargramostim inhalado tras la administración de una dosis única en pacientes con PAP autoinmune.

La población objetivo son adultos con PAP autoinmune que tienen una enfermedad medible y clínicamente significativa que satisface todos los criterios de inclusión y exclusión. El diseño del estudio implicará el reclutamiento, la selección y la inscripción de participantes en un estudio de fase I, abierto y en múltiples sitios. Sargramostim se administrará a pacientes con PAP autoinmune mediante inhalación de aerosol una vez a una dosis de 125 mcg o 250 mcg. Se evaluarán los parámetros de eventos adversos (AE), AE graves (SAE), PK y PD (consulte el Apéndice 3 Calendario de eventos). El enfoque experimental evaluará 1) la seguridad del sargramostim inhalado al documentar la aparición de eventos adversos y adversos emergentes del tratamiento, 2) el perfil farmacocinético de GM-CSF en suero y líquido BAL, 3) los efectos PD locales y sistémicos del GM-CSF inhalado y 4 ) efectos del GM-CSF inhalado sobre la calidad de vida de los participantes. Los resultados anticipados determinarán el perfil de seguridad del sargramostim inhalado en pacientes con PAP autoinmune, evaluarán los niveles de GM-CSF total y libre en la sangre y los pulmones, los efectos del sargramostim en la sangre y los recuentos de células del LBA, los diferenciales, la capacidad de respuesta inicial y de GM-CSF de leucocitos sanguíneos y células BAL, y biomarcadores de PAP en pacientes con PAP autoinmune después de la administración de una dosis única. Estos resultados tendrán un impacto en el campo al 1) confirmar los datos publicados existentes, 2) monitorear los efectos locales del sargramostim inhalado en pacientes con PAP autoinmune, 3) demostrar una dosis inicial segura para evaluar la eficacia del sargramostim inhalado para la PAP autoinmune.