Evaluatie van een enkele dosis geïnhaleerde sargramostim bij patiënten met auto-immuun pulmonale alveolaire proteïnose

PAP is een zeldzaam syndroom van accumulatie van surfactanten en resulterende hypoxemische respiratoire insufficiëntie dat optreedt bij een aantal ziekten die pathogeen in drie groepen worden geclassificeerd: primaire PAP (veroorzaakt door verstoring van GM-CSF-signalering - auto-immuun-PAP, erfelijke PAP), secundaire PAP (veroorzaakt door vermindering van het aantal en/of functies van alveolaire macrofagen), en PAP gerelateerd aan disfunctie van oppervlakteactieve stoffen (veroorzaakt door mutaties in genen die nodig zijn voor normale productie van oppervlakteactieve stoffen). In de huidige klinische praktijk wordt PAP gediagnosticeerd op basis van een longbiopsie; een benadering die niet in staat is de etiologie van de PAP te identificeren. De huidige therapie omvat de fysieke verwijdering van surfactant door middel van een procedure waarbij de longen herhaaldelijk worden gevuld met zoutoplossing en geleegd - volledige longspoeling, wat invasief, inefficiënt en niet algemeen beschikbaar is, vooral voor kinderen. Belangrijk is dat de vorderingen in het onderzoek de pathogenese hebben opgehelderd van ziekten die bij de meeste patiënten PAP veroorzaken en nieuwe diagnostische en therapeutische benaderingen hebben geïdentificeerd. Eenvoudige op bloed gebaseerde onderzoekstests kunnen nu bij ongeveer 95% van de patiënten de PAP-veroorzakende ziekte identificeren. Verder zijn er momenteel verschillende veelbelovende potentiële ziektespecifieke therapieën in ontwikkeling. Voorlopige klinische onderzoeken met geïnhaleerde rhGM-CSF bij auto-immuun PAP-patiënten laten veelbelovende resultaten zien, 62% -96% therapeutische respons bij twee doses (250 en 500 mcg / dag) zonder geïdentificeerde veiligheidsproblemen. Van ten minste 73 mensen met auto-immune PAP is gemeld dat ze geïnhaleerde sargramostim hebben gekregen zonder geïdentificeerde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen. De PK, PD, optimale dosis en behandelingsduur die nodig zijn om de werkzaamheid te maximaliseren, zijn echter onbekend. Het doel op korte termijn is om hiaten in de kennis over geïnhaleerd sargramostim voor auto-immuun PAP-patiënten aan te pakken in de volgende klinische studie: een pilotveiligheids- en PK/PD-studie (TPSC-110). Een belangrijk doel van dit protocol is het evalueren van de lokale en systemische veiligheid, PK en PD van één dosis geïnhaleerd sargramostim bij auto-immune PAP. De centrale hypothese is dat bij patiënten met auto-immune PAP aerosol-inhalatie van sargramostim goed wordt verdragen en veilig is omdat het GM-CSF-auto-antilichaam de detectie van vrij GM-CSF zal beperken, waardoor lokale en systemische toxiciteit wordt voorkomen. De specifieke doelstellingen van deze studie zijn: 1) het veiligheidsprofiel evalueren van één dosis geïnhaleerd sargramostim bij patiënten met auto-immuun PAP 2) het PK-profiel van geïnhaleerd sargramostim schatten na toediening van een enkele dosis bij patiënten met auto-immuun PAP 3) de PD-effecten meten van geïnhaleerd sargramostim na toediening van een enkele dosis bij patiënten met auto-immune PAP.

De doelpopulatie bestaat uit volwassenen met auto-immune PAP die een meetbare, klinisch significante ziekte hebben die aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoet. Het onderzoeksontwerp omvat werving, screening en inschrijving van deelnemers in een fase I, open-label, multi-site studie. Sargramostim zal worden toegediend aan auto-immuun PAP-patiënten via aerosol-inhalatie eenmalig in een dosis van 125 mcg of 250 mcg. Bijwerkingen (AE's), ernstige AE's (SAE's), PK- en PD-parameters zullen worden geëvalueerd (zie bijlage 3 Overzicht van gebeurtenissen). De experimentele benadering zal 1) de veiligheid van geïnhaleerd sargramostim evalueren door het optreden van tijdens de behandeling optredende AE's en SAE's te documenteren, 2) PK-profiel van GM-CSF in serum en BAL-vloeistof, 3) lokale en systemische PD-effecten van geïnhaleerd GM-CSF en 4 ) effecten van geïnhaleerd GM-CSF op de kwaliteit van leven van deelnemers. Verwachte resultaten zullen het veiligheidsprofiel bepalen van geïnhaleerd sargramostim bij patiënten met auto-immune PAP, zullen de totale en vrije GM-CSF-spiegels in bloed en longen, effecten van sargramostim op bloed- en BAL-celtellingen, differentiëlen, baseline- en GM-CSF-responsiviteit evalueren van bloedleukocyten en BAL-cellen, en biomarkers van PAP bij patiënten met auto-immune PAP na toediening van een enkele dosis. Deze resultaten zullen het veld beïnvloeden door 1) bestaande gepubliceerde gegevens te bevestigen, 2) lokale effecten van geïnhaleerd sargramostim bij auto-immuun PAP-patiënten te monitoren, 3) een veilige startdosis aan te tonen om de werkzaamheid van geïnhaleerd sargramostim voor auto-immuun PAP te evalueren.