Evaluering av en enkelt dose inhalert Sargramostim hos pasienter med autoimmun pulmonal alveolar proteinose

PAP er et sjeldent syndrom med akkumulering av overflateaktive stoffer og resulterende hypoksemisk respirasjonssvikt som oppstår i en rekke sykdommer klassifisert patogent i tre grupper: primær PAP (forårsaket av forstyrrelse av GM-CSF-signalering - autoimmun PAP, arvelig PAP), sekundær PAP (forårsaket av reduksjon i antall alveolære makrofager og/eller funksjoner), og overflateaktivt dysfunksjon-relatert PAP (forårsaket av mutasjoner i gener som kreves for normal produksjon av overflateaktive stoffer). I dagens kliniske praksis diagnostiseres PAP basert på en lungebiopsi; en tilnærming som ikke er i stand til å identifisere etiologien til PAP. Nåværende terapi involverer fysisk fjerning av overflateaktivt middel ved en prosedyre der lungene gjentatte ganger fylles med saltvann og tømmes - hellungeskylling, som er invasiv, ineffektiv og ikke allment tilgjengelig, spesielt for barn. Viktigere, forskningsfremskritt har belyst patogenesen av sykdommer som forårsaker PAP hos de fleste pasienter og har identifisert nye diagnostiske og terapeutiske tilnærminger. Enkle blodbaserte forskningstester kan nå identifisere den PAP-forårsakende sykdommen hos omtrent 95 % av pasientene. Videre er flere lovende potensielle sykdomsspesifikke terapier for tiden under utvikling. Foreløpige kliniske studier av inhalert rhGM-CSF hos autoimmune PAP-pasienter viser lovende resultater, 62 %-96 % terapeutisk responsrate ved to doser (250 og 500 mcg/dag) uten noen identifiserte sikkerhetsproblemer. Minst 73 personer med autoimmun PAP har blitt rapportert å ha fått inhalert sargramostim uten identifiserte medikamentrelaterte bivirkninger. Imidlertid er PK, PD, optimal dose og behandlingsvarighet som er nødvendig for å maksimere effekt ukjent. Det kortsiktige målet er å adressere kunnskapshull for inhalert sargramostim for autoimmune PAP-pasienter i følgende kliniske studie: en pilotsikkerhets- og PK/PD-studie (TPSC-110). Et hovedmål med denne protokollen er å evaluere den lokale og systemiske sikkerheten, PK og PD én dose inhalert sargramostim i autoimmun PAP. Den sentrale hypotesen er at hos pasienter med autoimmun PAP vil aerosolinhalasjon av sargramostim bli godt tolerert og trygt fordi GM-CSF-autoantistoffet vil begrense påvisning av fri GM-CSF og dermed forhindre lokal og systemisk toksisitet. De spesifikke målene med denne studien er å: 1) evaluere sikkerhetsprofilen til én dose inhalert sargramostim hos pasienter med autoimmun PAP 2) estimere PK-profilen til inhalert sargramostim etter administrering av enkeltdoser hos pasienter med autoimmun PAP 3) måle PD-effektene av inhalert sargramostim etter administrering av enkeltdoser hos pasienter med autoimmun PAP.

Målpopulasjonen er voksne med autoimmun PAP som har målbar, klinisk signifikant sykdom som tilfredsstiller alle inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Studiedesignet vil innebære rekruttering, screening og innmelding av deltakere til en fase I, åpen, multi-site studie. Sargramostim vil bli administrert til autoimmune PAP-pasienter via aerosolinhalasjon én gang i en dose på 125 mcg eller 250 mcg. Bivirkninger (AE), alvorlige AE (SAE), PK og PD-parametere vil bli evaluert (se vedlegg 3 Hendelsesplan). Den eksperimentelle tilnærmingen vil evaluere 1) sikkerheten til inhalert sargramostim ved å dokumentere forekomsten av behandlingsfremkallende AE ​​og SAE, 2) PK-profilen til GM-CSF i serum og BAL-væske, 3) lokale og systemiske PD-effekter av inhalert GM-CSF og 4 ) effekter av inhalert GM-CSF på livskvaliteten for deltakerne. Forventede resultater vil bestemme sikkerhetsprofilen til inhalert sargramostim hos pasienter med autoimmun PAP, vil evaluere totale og frie GM-CSF-nivåer i blod og lunge, effekter av sargramostim på blod- og BAL-celletall, differensialer, baseline- og GM-CSF-respons. av blodleukocytter og BAL-celler, og biomarkører av PAP hos pasienter med autoimmun PAP etter administrering av enkeltdoser. Disse resultatene vil påvirke feltet ved å 1) bekrefte eksisterende publiserte data, 2) overvåke lokale effekter av inhalert sargramostim hos autoimmune PAP-pasienter, 3) demonstrere en sikker startdose for å evaluere effekten av inhalert sargramostim for autoimmun PAP.