Bewertung einer Einzeldosis von inhaliertem Sargramostim bei Patienten mit pulmonaler alveolärer Autoimmunproteinose

PAP ist ein seltenes Syndrom der Surfactant-Akkumulation und daraus resultierender hypoxämischer Ateminsuffizienz, das bei einer Reihe von Krankheiten auftritt, die pathogenetisch in drei Gruppen eingeteilt werden: primäre PAP (verursacht durch Störung der GM-CSF-Signalübertragung – autoimmune PAP, hereditäre PAP), sekundäre PAP (verursacht durch Verringerung der Anzahl und/oder Funktionen von Alveolarmakrophagen) und PAP im Zusammenhang mit Surfactant-Dysfunktion (verursacht durch Mutationen in Genen, die für eine normale Surfactant-Produktion erforderlich sind). In der gegenwärtigen klinischen Praxis wird PAP auf der Grundlage einer Lungenbiopsie diagnostiziert; ein Ansatz, der nicht in der Lage ist, die Ätiologie des PAP zu identifizieren. Die derzeitige Therapie umfasst die physikalische Entfernung von Surfactant durch ein Verfahren, bei dem die Lungen wiederholt mit Kochsalzlösung gefüllt und entleert werden – Ganzlungenspülung, die invasiv, ineffizient und nicht allgemein verfügbar ist, insbesondere für Kinder. Wichtig ist, dass Fortschritte in der Forschung die Pathogenese von Krankheiten aufgeklärt haben, die PAP bei den meisten Patienten verursachen, und neue diagnostische und therapeutische Ansätze identifiziert haben. Einfache blutbasierte Forschungstests können jetzt bei etwa 95 % der Patienten die PAP-verursachende Krankheit identifizieren. Darüber hinaus befinden sich derzeit mehrere vielversprechende potenzielle krankheitsspezifische Therapien in der Entwicklung. Vorläufige klinische Studien mit inhaliertem rhGM-CSF bei Autoimmun-PAP-Patienten zeigen vielversprechende Ergebnisse, eine therapeutische Ansprechrate von 62 % bis 96 % bei zwei Dosen (250 und 500 mcg/Tag) ohne identifizierte Sicherheitsbedenken. Es wurde berichtet, dass mindestens 73 Personen mit Autoimmun-PAP inhalatives Sargramostim ohne identifizierte arzneimittelbedingte Nebenwirkungen erhalten haben. Die PK, PD, optimale Dosis und Behandlungsdauer, die zur Maximierung der Wirksamkeit erforderlich sind, sind jedoch unbekannt. Das kurzfristige Ziel besteht darin, Wissenslücken für inhalatives Sargramostim bei Autoimmun-PAP-Patienten in der folgenden klinischen Studie zu schließen: einer Pilotstudie zur Sicherheit und PK/PD (TPSC-110). Ein Hauptziel dieses Protokolls ist die Bewertung der lokalen und systemischen Sicherheit, PK und PD einer Dosis von inhaliertem Sargramostim bei Autoimmun-PAP. Die zentrale Hypothese ist, dass bei Patienten mit Autoimmun-PAP die Aerosol-Inhalation von Sargramostim gut verträglich und sicher ist, da der GM-CSF-Autoantikörper den Nachweis von freiem GM-CSF begrenzt und dadurch eine lokale und systemische Toxizität verhindert. Die spezifischen Ziele dieser Studie sind: 1) Bewertung des Sicherheitsprofils einer Dosis von inhaliertem Sargramostim bei Patienten mit Autoimmun-PAP 2) Abschätzung des PK-Profils von inhaliertem Sargramostim nach Verabreichung einer Einzeldosis bei Patienten mit Autoimmun-PAP 3) Messung der PD-Effekte von inhaliertem Sargramostim nach Verabreichung einer Einzeldosis bei Patienten mit Autoimmun-PAP.

Die Zielpopulation sind Erwachsene mit Autoimmun-PAP, die eine messbare, klinisch signifikante Erkrankung haben, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt. Das Studiendesign umfasst die Rekrutierung, das Screening und die Aufnahme von Teilnehmern in eine Open-Label-Studie der Phase I an mehreren Standorten. Sargramostim wird Autoimmun-PAP-Patienten durch Aerosol-Inhalation einmal in einer Dosis von 125 µg oder 250 µg verabreicht. Unerwünschte Ereignisse (AEs), schwerwiegende UEs (SAEs), PK- und PD-Parameter werden bewertet (siehe Anhang 3 Zeitplan der Ereignisse). Der experimentelle Ansatz bewertet 1) die Sicherheit von inhaliertem Sargramostim durch Dokumentieren des Auftretens von behandlungsbedingten UE und SUE, 2) PK-Profil von GM-CSF in Serum und BAL-Flüssigkeit, 3) lokale und systemische PD-Wirkungen von inhaliertem GM-CSF und 4 ) Auswirkungen von inhaliertem GM-CSF auf die Lebensqualität der Teilnehmer. Die erwarteten Ergebnisse werden das Sicherheitsprofil von inhaliertem Sargramostim bei Patienten mit Autoimmun-PAP bestimmen, die Gesamt- und freien GM-CSF-Spiegel in Blut und Lunge, die Wirkungen von Sargramostim auf die Blut- und BAL-Zellzahlen, Differenziale, Grundlinien- und GM-CSF-Reaktionsfähigkeit bewerten von Blutleukozyten und BAL-Zellen und Biomarker von PAP bei Patienten mit Autoimmun-PAP nach Verabreichung einer Einzeldosis. Diese Ergebnisse werden das Feld beeinflussen, indem sie 1) bestehende veröffentlichte Daten bestätigen, 2) die lokalen Wirkungen von inhaliertem Sargramostim bei Autoimmun-PAP-Patienten überwachen, 3) eine sichere Anfangsdosis zur Bewertung der Wirksamkeit von inhaliertem Sargramostim bei Autoimmun-PAP demonstrieren.