Utvärdering av en enstaka dos inhalerad Sargramostim hos patienter med autoimmun lungalveolär proteinos

PAP är ett sällsynt syndrom av ackumulering av ytaktiva ämnen och resulterande hypoxemisk andningssvikt som förekommer i ett antal sjukdomar som klassificeras patogent i tre grupper: primär PAP (orsakad av störningar av GM-CSF-signalering - autoimmun PAP, ärftlig PAP), sekundär PAP (orsakad av minskning av antalet alveolära makrofager och/eller funktioner), och ytaktivt ämnesdysfunktionsrelaterat PAP (orsakat av mutationer i gener som krävs för normal produktion av ytaktiva ämnen). I nuvarande klinisk praxis diagnostiseras PAP baserat på en lungbiopsi; ett tillvägagångssätt som inte kan identifiera etiologin för PAP. Nuvarande terapi involverar fysiskt avlägsnande av ytaktivt ämne genom ett förfarande där lungorna upprepade gånger fylls med saltlösning och töms - sköljning av hela lungorna, vilket är invasivt, ineffektivt och inte allmänt tillgängligt, särskilt för barn. Viktigt är att forskningsframsteg har klarlagt patogenesen av sjukdomar som orsakar PAP hos de flesta patienter och har identifierat nya diagnostiska och terapeutiska metoder. Enkla blodbaserade forskningstester kan nu identifiera den PAP-orsakande sjukdomen hos cirka 95 % av patienterna. Vidare är flera lovande potentiella sjukdomsspecifika terapier för närvarande under utveckling. Preliminära kliniska prövningar av inhalerad rhGM-CSF i autoimmuna PAP-patienter visar lovande resultat, 62 %-96 % terapeutisk svarsfrekvens vid två doser (250 och 500 mcg/dag) utan några identifierade säkerhetsproblem. Minst 73 personer med autoimmun PAP har rapporterats ha fått inhalerad sargramostim utan identifierade läkemedelsrelaterade biverkningar. PK, PD, optimal dos och behandlingslängd som behövs för att maximera effekten är dock okända. Det kortsiktiga målet är att åtgärda kunskapsluckor för inhalerat sargramostim för autoimmuna PAP-patienter i följande kliniska studie: en pilotsäkerhets- och PK/PD-studie (TPSC-110). Ett huvudmål med detta protokoll är att utvärdera den lokala och systemiska säkerheten, PK och PD en dos av inhalerad sargramostim vid autoimmun PAP. Den centrala hypotesen är att hos patienter med autoimmun PAP kommer aerosolinhalation av sargramostim att tolereras väl och säkert eftersom GM-CSF-autoantikroppen kommer att begränsa upptäckten av fritt GM-CSF och därigenom förhindra lokal och systemisk toxicitet. De specifika syftena med denna studie är att: 1) utvärdera säkerhetsprofilen för en dos inhalerad sargramostim hos patienter med autoimmun PAP 2) uppskatta farmakokinetikprofilen för inhalerad sargramostim efter administrering av engångsdos till patienter med autoimmun PAP 3) mäta PD-effekterna av inhalerad sargramostim efter administrering av engångsdos till patienter med autoimmun PAP.

Målpopulationen är vuxna med autoimmun PAP som har mätbar, kliniskt signifikant sjukdom som uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier. Studiedesignen kommer att involvera rekrytering, screening och inskrivning av deltagare till en fas I, öppen, multi-site studie. Sargramostim kommer att administreras till autoimmuna PAP-patienter via aerosolinhalation en gång i en dos av 125 mcg eller 250 mcg. Parametrar för biverkningar (AE), allvarliga AE (SAE), PK och PD parametrar kommer att utvärderas (se bilaga 3 Händelseschema). Det experimentella tillvägagångssättet kommer att utvärdera 1) säkerheten för inhalerad sargramostim genom att dokumentera förekomsten av behandlingsuppkomna biverkningar och SAE, 2) PK-profilen för GM-CSF i serum och BAL-vätska, 3) lokala och systemiska PD-effekter av inhalerad GM-CSF och 4 ) effekter av inhalerad GM-CSF på livskvaliteten för deltagarna. Förväntade resultat kommer att avgöra säkerhetsprofilen för inhalerad sargramostim hos patienter med autoimmun PAP, kommer att utvärdera totala och fria GM-CSF-nivåer i blod och lungor, effekter av sargramostim på blod- och BAL-cellantal, differentialer, baslinje- och GM-CSF-respons. av blodleukocyter och BAL-celler och biomarkörer för PAP hos patienter med autoimmun PAP efter administrering av engångsdos. Dessa resultat kommer att påverka området genom att 1) ​​bekräfta befintliga publicerade data, 2) övervaka lokala effekter av inhalerad sargramostim hos autoimmuna PAP-patienter, 3) demonstrera en säker startdos för att utvärdera effekten av inhalerad sargramostim för autoimmun PAP.