Évaluation d'une dose unique de sargramostim inhalé chez des patients atteints de protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune

La PAP est un syndrome rare d'accumulation de surfactant et d'insuffisance respiratoire hypoxémique qui en résulte et qui survient dans un certain nombre de maladies classées pathogènes en trois groupes : PAP primaire (causée par une perturbation de la signalisation GM-CSF - PAP auto-immune, PAP héréditaire), PAP secondaire (causée par réduction du nombre et/ou des fonctions des macrophages alvéolaires) et PAP liée à un dysfonctionnement du surfactant (causée par des mutations dans les gènes nécessaires à la production normale de surfactant). Dans la pratique clinique actuelle, la PAP est diagnostiquée sur la base d'une biopsie pulmonaire ; une approche qui n'est pas en mesure d'identifier l'étiologie du PAP. La thérapie actuelle implique l'élimination physique du surfactant par une procédure dans laquelle les poumons sont remplis à plusieurs reprises de solution saline et vidés - lavage pulmonaire complet, qui est invasif, inefficace et peu disponible, en particulier pour les enfants. Fait important, les progrès de la recherche ont élucidé la pathogenèse des maladies causant la PAP chez la plupart des patients et ont identifié de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques. De simples tests de recherche basés sur le sang peuvent désormais identifier la maladie à l'origine de la PAP chez environ 95 % des patients. En outre, plusieurs thérapies prometteuses potentielles spécifiques à une maladie sont actuellement en cours de développement. Des essais cliniques préliminaires sur le rhGM-CSF inhalé chez des patients PAP auto-immuns montrent des résultats prometteurs, un taux de réponse thérapeutique de 62 % à 96 % à deux doses (250 et 500 mcg/jour) sans aucun problème de sécurité identifié. Au moins 73 personnes atteintes de PAP auto-immune auraient reçu du sargramostim inhalé sans effets indésirables identifiés liés au médicament. Cependant, la PK, la PD, la dose optimale et la durée de traitement nécessaires pour maximiser l'efficacité sont inconnues. L'objectif à court terme est de combler les lacunes dans les connaissances sur le sargramostim inhalé pour les patients PAP auto-immuns dans l'étude clinique suivante : une étude pilote sur l'innocuité et la PK/PD (TPSC-110). Un objectif majeur de ce protocole est d'évaluer l'innocuité locale et systémique, PK et PD une dose de sargramostim inhalé dans la PAP auto-immune. L'hypothèse centrale est que chez les patients atteints de PAP auto-immune, l'inhalation d'aérosols de sargramostim sera bien tolérée et sûre car l'auto-anticorps GM-CSF limitera la détection du GM-CSF libre, empêchant ainsi la toxicité locale et systémique. Les objectifs spécifiques de cette étude sont les suivants : 1) évaluer le profil d'innocuité d'une dose de sargramostime inhalé chez des patients atteints de PAP auto-immune 2) estimer le profil pharmacocinétique du sargramostime inhalé après administration d'une dose unique chez des patients atteints de PAP auto-immune 3) mesurer les effets PD de sargramostime inhalé après administration d'une dose unique chez des patients atteints de PAP auto-immune.

La population cible est constituée d'adultes atteints de PAP auto-immune qui ont une maladie mesurable et cliniquement significative satisfaisant à tous les critères d'inclusion et d'exclusion. La conception de l'étude impliquera le recrutement, la sélection et l'inscription des participants à une étude de phase I, ouverte et multisite. Sargramostim sera administré aux patients PAP auto-immuns par inhalation d'aérosol une fois à une dose de 125 mcg ou 250 mcg. Les événements indésirables (EI), les EI graves (EIG), les paramètres PK et PD seront évalués (voir Annexe 3 Calendrier des événements). L'approche expérimentale évaluera 1) l'innocuité du sargramostim inhalé en documentant la survenue d'EI et d'EIG apparus sous traitement, 2) le profil PK du GM-CSF dans le sérum et le liquide BAL, 3) les effets PD locaux et systémiques du GM-CSF inhalé et 4 ) effets du GM-CSF inhalé sur la qualité de vie des participants. Les résultats attendus détermineront le profil d'innocuité du sargramostim inhalé chez les patients atteints de PAP auto-immune, évalueront les taux de GM-CSF total et libre dans le sang et les poumons, les effets du sargramostim sur le sang et la numération des cellules BAL, les différentiels, la réactivité de base et la réactivité au GM-CSF des leucocytes sanguins et des cellules BAL, et des biomarqueurs de PAP chez les patients atteints de PAP auto-immune après administration d'une dose unique. Ces résultats auront un impact sur le domaine en 1) confirmant les données publiées existantes, 2) en surveillant les effets locaux du sargramostime inhalé chez les patients PAP auto-immuns, 3) en démontrant une dose initiale sûre pour évaluer l'efficacité du sargramostime inhalé pour la PAP auto-immune.