Оценка однократной дозы ингаляционного сарграмостима у пациентов с аутоиммунным легочным альвеолярным протеинозом

ЛАП — редкий синдром накопления сурфактанта и обусловленной им гипоксической дыхательной недостаточности, возникающий при ряде заболеваний, патогенетически подразделяемых на три группы: первичный ЛАП (вызванный нарушением сигналинга ГМ-КСФ — аутоиммунный ЛАП, наследственный ЛАП), вторичный ЛАП (вызванный снижение числа и/или функций альвеолярных макрофагов) и ЛАП, связанный с дисфункцией сурфактанта (вызванный мутациями в генах, необходимых для нормальной продукции сурфактанта). В современной клинической практике ЛАП диагностируется на основании биопсии легкого; подход, который не позволяет определить этиологию ЛАП. Текущая терапия включает физическое удаление сурфактанта с помощью процедуры, при которой легкие повторно заполняются физиологическим раствором и опорожняются – лаваж всего легкого, что является инвазивным, неэффективным и малодоступным, особенно для детей. Важно отметить, что достижения в исследованиях позволили выяснить патогенез заболеваний, вызывающих ЛАП у большинства пациентов, и определить новые диагностические и терапевтические подходы. Простые исследовательские тесты на основе крови теперь могут идентифицировать заболевание, вызывающее ЛАП, примерно у 95% пациентов. Кроме того, в настоящее время разрабатываются несколько многообещающих потенциальных методов лечения конкретных заболеваний. Предварительные клинические испытания ингаляционного rhGM-CSF у пациентов с аутоиммунным ЛАП показывают многообещающие результаты, уровень терапевтического ответа 62-96% при двух дозах (250 и 500 мкг/день) без каких-либо выявленных проблем с безопасностью. Сообщалось, что по крайней мере 73 человека с аутоиммунным ЛАП получали ингаляционный сарграмостим без выявленных побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Однако ФК, ФД, оптимальная доза и продолжительность лечения, необходимые для достижения максимальной эффективности, неизвестны. Краткосрочной целью является устранение пробелов в знаниях об ингаляционном сарграмостиме у пациентов с аутоиммунным ЛАП в следующем клиническом исследовании: пилотном исследовании безопасности и ФК/ФД (TPSC-110). Основной целью этого протокола является оценка местной и системной безопасности, ФК и ФД одной дозы ингаляционного сарграмостима при аутоиммунном ЛАП. Основная гипотеза заключается в том, что у пациентов с аутоиммунным ЛАП ингаляция сарграмостима в аэрозольной форме будет хорошо переноситься и безопасна, поскольку аутоантитела к ГМ-КСФ будут ограничивать обнаружение свободного ГМ-КСФ, тем самым предотвращая местную и системную токсичность. Конкретные цели этого исследования: 1) оценить профиль безопасности одной дозы ингаляционного сарграмостима у пациентов с аутоиммунным ЛАП 2) оценить фармакокинетический профиль ингаляционного сарграмостима после однократного введения у пациентов с аутоиммунным ЛАП 3) измерить эффекты ФД ингаляционного сарграмостима после однократного введения у пациентов с аутоиммунным ЛАП.

Целевой группой являются взрослые с аутоиммунным ЛАП, у которых имеется измеримое клинически значимое заболевание, удовлетворяющее всем критериям включения и исключения. Дизайн исследования будет включать в себя набор, скрининг и зачисление участников в фазу I, открытое, многоцентровое исследование. Сарграмостим будет вводиться пациентам с аутоиммунным ЛАП путем аэрозольной ингаляции однократно в дозе 125 мкг или 250 мкг. Будут оцениваться нежелательные явления (НЯ), серьезные НЯ (СНЯ), параметры ПК и ФД (см. Приложение 3 График событий). Экспериментальный подход будет оценивать 1) безопасность ингаляционного сарграмостима путем документирования возникновения НЯ и СНЯ, возникающих при лечении, 2) фармакокинетический профиль ГМ-КСФ в сыворотке и жидкости БАЛ, 3) местные и системные фармакокинетические эффекты вдыхаемого ГМ-КСФ и 4 ) влияние вдыхаемого ГМ-КСФ на качество жизни участников. Ожидаемые результаты определят профиль безопасности ингаляционного сарграмостима у пациентов с аутоиммунным ЛАП, оценят уровни общего и свободного ГМ-КСФ в крови и легких, влияние сарграмостима на количество клеток в крови и БАЛ, дифференциацию, исходную реакцию и реакцию на ГМ-КСФ. лейкоцитов крови и клеток БАЛ, а также биомаркеров ЛАП у пациентов с аутоиммунным ЛАП после однократного введения. Эти результаты повлияют на область: 1) подтверждение существующих опубликованных данных, 2) мониторинг местных эффектов ингаляционного сарграмостима у пациентов с аутоиммунным ЛАП, 3) демонстрация безопасной начальной дозы для оценки эффективности ингаляционного сарграмостима при аутоиммунном ЛАП.