Avaliação de Dose Única de Sargramostim Inalatório em Pacientes com Proteinose Alveolar Pulmonar Autoimune

A PAP é uma síndrome rara de acúmulo de surfactante e consequente insuficiência respiratória hipoxêmica que ocorre em várias doenças classificadas patogenicamente em três grupos: PAP primária (causada pela interrupção da sinalização do GM-CSF - PAP autoimune, PAP hereditária), PAP secundária (causada por redução no número e/ou funções de macrófagos alveolares) e PAP relacionada à disfunção do surfactante (causada por mutações nos genes necessários para a produção normal do surfactante). Na prática clínica atual, a PAP é diagnosticada com base na biópsia pulmonar; uma abordagem que não é capaz de identificar a etiologia da PAP. A terapia atual envolve a remoção física do surfactante por um procedimento no qual os pulmões são repetidamente preenchidos com solução salina e esvaziados - lavagem pulmonar total, que é invasiva, ineficiente e não amplamente disponível, especialmente para crianças. É importante ressaltar que os avanços da pesquisa elucidaram a patogênese das doenças que causam PAP na maioria dos pacientes e identificaram novas abordagens diagnósticas e terapêuticas. Testes simples de pesquisa baseados em sangue podem agora identificar a doença causadora de PAP em cerca de 95% dos pacientes. Além disso, várias terapias específicas para doenças potenciais promissoras estão atualmente em desenvolvimento. Ensaios clínicos preliminares de rhGM-CSF inalado em pacientes com PAP autoimune mostram resultados promissores, taxa de resposta terapêutica de 62% a 96% em duas doses (250 e 500 mcg/dia) sem nenhuma preocupação de segurança identificada. Foi relatado que pelo menos 73 pessoas com PAP autoimune receberam sargramostim inalado sem efeitos adversos relacionados ao medicamento identificados. No entanto, a farmacocinética, a DP, a dose ideal e a duração do tratamento necessária para maximizar a eficácia são desconhecidas. O objetivo de curto prazo é abordar as lacunas de conhecimento sobre sargramostim inalatório para pacientes com PAP autoimune no seguinte estudo clínico: um estudo piloto de segurança e PK/PD (TPSC-110). Um dos principais objetivos deste protocolo é avaliar a segurança local e sistêmica, PK e PD uma dose de sargramostim inalado em PAP autoimune. A hipótese central é que em pacientes com PAP autoimune, a inalação de aerossol de sargramostim será bem tolerada e segura porque o autoanticorpo GM-CSF limitará a detecção de GM-CSF livre, evitando assim a toxicidade local e sistêmica. Os objetivos específicos deste estudo são: 1) avaliar o perfil de segurança de uma dose de sargramostim inalado em pacientes com PAP autoimune 2) estimar o perfil farmacocinético do sargramostim inalado após administração de dose única em pacientes com PAP autoimune 3) medir os efeitos da DP de sargramostim inalado após administração de dose única em pacientes com PAP autoimune.

A população-alvo são adultos com PAP autoimune que apresentam doença mensurável e clinicamente significativa, satisfazendo todos os critérios de inclusão e exclusão. O desenho do estudo envolverá recrutamento, triagem e inscrição de participantes em um estudo de fase I, aberto e em vários locais. Sargramostim será administrado a pacientes com PAP autoimune via inalação de aerossol uma vez na dose de 125 mcg ou 250 mcg. Eventos adversos (EAs), AEs graves (SAEs), PK e parâmetros de PD serão avaliados (consulte o Apêndice 3 Cronograma de eventos). A abordagem experimental avaliará 1) a segurança do sargramostim inalado documentando a ocorrência de EAs e SAEs emergentes do tratamento, 2) perfil farmacocinético de GM-CSF no soro e fluido BAL, 3) efeitos de DP locais e sistêmicos de GM-CSF inalado e 4 ) efeitos do GM-CSF inalado na qualidade de vida dos participantes. Os resultados antecipados determinarão o perfil de segurança do sargramostim inalado em pacientes com PAP autoimune, avaliarão os níveis de GM-CSF total e livre no sangue e no pulmão, os efeitos do sargramostim no sangue e na contagem de células BAL, diferenciais, linha de base e resposta ao GM-CSF de leucócitos sanguíneos e células BAL e biomarcadores de PAP em pacientes com PAP autoimune após administração de dose única. Esses resultados terão impacto no campo ao 1) confirmar os dados publicados existentes, 2) monitorar os efeitos locais do sargramostim inalado em pacientes com PAP autoimune, 3) demonstrar uma dose inicial segura para avaliar a eficácia do sargramostim inalado para PAP autoimune.